|
Стр. 33
белками плазмы крови (до 95%), причем это свойство является
обратимым и не зависит от общей концентрации препарата.
Через 90 мин после приема варденафила внутрь в сперме
обнаруживается не более 0.00012% принятой дозы.
Метаболизируется преимущественно печеночными оксидазами с
участием системы цито-хрома CYP3A5, а также CYP3A5 и CYP2C9
изоформ ферментов системы Р450 - Т1/2- 4-5 ч, основного метаболита
M1 - 4 ч. Общий клиренс - 56 л/ч.
Выводится в основном с каловыми массами в виде метаболитов (91-
95%), в меньшей степени почками (2-6%).
У пожилых мужчин (старше 65 лет) по сравнению с молодыми
мужчинами (18-45 лет) значительного снижения печеночного клиренса
не отмечается. В среднем Стах и AUC у пожилых увеличивается на 34%
и 52% соответственно.
У пациентов с незначительной (КК более 55-80 мл/мин) почечной
недостаточностью изменений фармакокинетических показателей не
наблюдалось; при умеренной (КК более 30-50 мл/ мин) и тяжелой
(менее 30 мл/мин) почечной недостаточности AUC увеличивается на 20-
30%. У пациентов, находящихся на гемодиализе, фармакокинетика
варденафила не изучалась.
У пациентов с печеночной недостаточностью (класс по шкале Чайлд-
Пьюга) Стт и AUC после приема внутрь 10 мг увеличивались на 22% и
17% соответственно (в 1.2 раза); при умеренно выраженной
печеночной недостаточности (класс В по шкале Чайлд-Пьюга) Сmах и
AUC увеличиваются на 130% и 160% соответственно (в 2.6 раза).
Фармакокинетика не исследовалась у пациентов с тяжелой печеночной
недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пьюга).
Показания. Эректильная дисфункция.
Противопоказания. Гиперчувствительность, одновременный прием
органических нитратов или др. ЛС, выделяющих NO, альфа-
адреноблокаторов. Тяжелая печеночная недостаточность, заболевания
почек в терминальной стадии, требующие гемодиализа, артериальная
гипотония (систолическое АД в покое менее 90 мм рт. ст), недавно
перенесенный инсульт или инфаркт миокарда (в течение последних 6
мес.), нестабильная стенокардия, наследственные дегенеративные
заболевания сетчатки (в т.ч. пигментный ретинит). Возраст до 16
лет.
С осторожностью. Анатомическая деформация полового члена
(искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони),
заболевания, предрасполагающие к развитию приапизма
(серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкемия),
склонность к кровотечениям, язвенная болезнь желудка и 12-перстной
кишки в стадии обострения.
Дозирование. Внутрь, независимо от приема пищи. Начальная
рекомендуемая доза - 10 мг за 25-60 мин до сексуального контакта.
Можно принимать также в любое время в период от 4-5 ч до 25 мин до
сексуальной активности. Максимальная рекомендованная частота
приема - 1 раз в сутки. Для достижения эффективности необходим
достаточный уровень сексуальной стимуляции.
В зависимости от эффективности и переносимости доза может быть
увеличена до 20 мг или снижена до 5 мг в сутки. Максимальная
суточная доза - 20 мг.
Коррекции режима дозирования у пожилых пациентов не требуется.
У пациентов с незначительно выраженной печеночной
недостаточностью коррекции режима дозирования не требуется. У
больных с умеренной печеночной недостаточностью начальная доза - 5
мг в сутки. В дальнейшем в зависимости от эффективности и
переносимости лечения доза может быть увеличена до 10 мг и затем
до 20 мг.
У пациентов с незначительно и умеренно выраженной почечной
недостаточностью коррекции режима дозирования не требуется.
Побочное действие. Очень часто (более 10%): головная боль,
"приливы" крови к коже лица.
Частые (1-10%): диспепсия (в т.ч. тошнота), головокружение,
заложенность носа.
Нечастые (0.1-1%): повышение АД, реакции фоточувствительности.
Редкие (0.01-0.1%): снижение АД, повышение мышечного тонуса,
приапизм.
Передозировка. Симптомы: боли в спине. Лечение:
симптоматическое. Не выводится посредством гемодиализа.
Взаимодействие. Ингибиторы системы цитохрома Р450 (циметидин,
кетоконазол, итраконазол, индинавир, ритонавир) могут снижать
клиренс варденафила (при совместном применении с этими препаратами
не следует превышать дозу варденафила 5 мг в сутки).
При совместном применении с ингибитором CYP3A5 эритромицином не
рекомендуется превышать дозу варденафила 10 мг в сутки.
Одновременное применение с альфа-адреноблокаторами может
вызвать выраженное снижение АД, поэтому варденафил следует
принимать не ранее чем через 6 ч после приема альфа-
адреноблокаторов.
Не отмечено значимых фармакокинетический взаимодействий при
совместном применении варденафила с глибенкламидом, нифедипином,
варфарином и дигоксином. При совместном применении с варфарином не
наблюдалось изменения протромбинового времени и факторов
свертывания.
При совместном применении с ацетилсалициловой кислотой,
антацидами, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами, диуретиками,
гипогликемическими ЛС (препаратами сульфонилмочевины и
метформина), ранитидином фармакокинетика варденафила не
изменялась.
Поскольку ингибиторы ФДЭ оказывают влияние на систему NO/цГМФ,
ингибиторы ФДЭ5 могут усиливать гипотензивное действие нитратов.
Монотерапия варденафилом не подавляет агрегацию тромбоцитов,
вызванную различными агонистами тромбоцитов. При применении
варденафила в концентрациях, превышающих терапевтические,
наблюдалось незначительное дозозависимое увеличение
антиагрегационного эффекта натрия нитропруссида, выделяющего NO.
Особые указания. В связи с тем, что сексуальная активность
связана с определенной степенью ухудшения течения кардиального
заболеваний, перед тем как назначать лечение по поводу эректильной
дисфункции необходимо оценить состояние ССС пациента.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении
автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами
деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и
быстроты психомоторных реакций.
Варфарин
Фармгруппа - антикоагулянтное средство непрямого действия.
Фармдействие. Антикоагулянт непрямого действия. Подавляет
синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX
и X) и белков С и S в печени. Оптимальное антикоагулянтное
действие наблюдается на 3-5-й день от начала применения и
прекращается через 3-5 дней после приема последней дозы.
Фармакокинетика. Абсорбция - полная.
Связь с белками плазмы - 97-99%. Терапевтическая концентрация в
плазме-1-5 мкг/мл (0.003-0.015 ммоль/л). Находится в виде
рацемического соединения, при этом в организме человека L-изомер
обладает большей активностью, чем правовращающий. Проникает через
плаценту, но не секретируется с грудным молоком.
Препарат метаболизируется ферментной системой CYP2C9 с
образованием неактивных и слабоактивных метаболитов, которые
реабсорбируются из желчи, при этом L-изомер метаболизируется
быстрее. T1/2 рацемического варфарина - 40 ч. Выводится почками.
Показания. Лечение и профилактика тромбоза и тромбоэмболии
сосудов: острый венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии;
послеоперационный тромбоз; повторный инфаркт миокарда; в качестве
дополнительного ЛС при проведении хирургического или тромболитиче-
ского лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии
мерцательной аритмии; рецидивирующий венозный тромбоз; повторная
тромбоэмболия легочной артерии; протезирование клапанов сердца и
сосудов (возможна комбинация с АСК); тромбоз периферических,
коронарных и мозговых артерий; вторичная профилактика тромбоза и
тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.
Противопоказания. Гиперчувствительность, острое кровотечение,
тяжелые заболевания печени или почек, тяжелая артериальная
гипертензия, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S,
геморрагический диатез, тромбоцитопения,
язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в стадии
обострения, кровоизлияние в головной мозг, алкоголизм, почечная
недостаточность, беременность.
Дозирование. Внутрь, в один прием, в одно и то же время суток.
Начальная доза - 2.5-5 мг/сут. Дальнейший режим дозирования
устанавливают индивидуально, в зависимости от результатов
определения протромбинового времени или международного
нормализованного отношения (MHO). Протромбиновое время должно быть
увеличено в 2-4 раза от исходного, а МНО должно достигать 2.2-4.4
в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития
кровотечений и индивидуальных особенностей больного.
При определении МНО следует учитывать индекс чувствительности
тромбопластина и использовать этот показатель в качестве
поправочного коэффициента (1.22 - при использовании отечественного
тромбопластина из мозга кролика "Неопласт" и 1.2 - при
использовании тромбопластина фирмы "Рош Диагностика").
Пожилым и ослабленным больным обычно назначают более низкие
дозы препарата.
Перед предстоящим хирургическим вмешательством (при высоком
риске тромбоэмболических осложнений) лечение начинают за 2-3 дня
до операции.
В случае острого тромбоза лечение проводят в комбинации с
гепарином до того момента, пока полностью не проявится эффект от
пероральной антикоагулянтной терапии (не ранее чем на 3-5-е сут.
лечения).
При протезировании клапанов сердца, остром венозном тромбозе
вен или тромбоэмболии (на начальных этапах), тромбозе ЛЖ и для
профилактики ишемии миокарда нужно стремиться к эффективному
действию, отмечающемуся при МНО - 2.8-4.
В случае мерцания предсердий и при проведении поддерживающей
терапии при тромбозе вен и тромбоэмболии добиваются умеренного
противосвертывающего эффекта (МНО 2.8-3).
При совместном применении варфарина с АСК показатель МНО должен
находиться в пределах 2-2.5.
Продолжительность лечения зависит от состояния больного.
Лечение можно отменять сразу.
Побочное действие. Наиболее часто - кровоточивость. Редко -
диарея, повышение активности "печеночных" трансаминаз, экзема,
некроз кожи; васкулиты, выпадение волос.
Передозировка. Симптомы: кровоточивость, кровотечения.
Лечение: в случае, если протромбиновое время составляет более
чем 5% и нет др. возможных источников кровотечения (нефроуролитиаз
и др.), коррекции режима дозирования не требуется. При
незначительных кровотечениях необходимо снизить дозу препарата или
прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжелого
кровотечения - витамин К до восстановления коагулянтной
активности. При угрожающих кровотечениях - переливание
концентратов факторов протромбинового комплекса или
свежезамороженной плазмы, или цельной крови.
Взаимодействие. НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота,
ингибиторы цитохрома Р450 (циметидин, хлорамфеникол) повышают риск
развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения
этих ЛС и варфарина (циметидин можно заменить на ранитидин или
фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом
антикоагулянтную терапию следует временно прекратить.
Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае
выраженного гиповолемического действия, которое может привести к
увеличению концентрации факторов свертывания крови).
Ослабляют действие: барбитураты, витамин К, глутетимид,
гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин,
парацетамол, рети-ноиды, рифампицин, сукральфат, феназон,
колестирамин.
Усиливают: аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды
(алкилированные в положении С17), АСК и др. НПВП, гепарин,
глибенкламид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамид,
дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат,
левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилута-
мид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные
гипогликемические ЛС - производные сульфаниламидов, симвастатин,
сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин,
флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол,
цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота,
этанол.
В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными
препаратами необходимо проводить контроль MHO в начале и в конце
лечения и, по возможности, через 2-3 нед от начала терапии.
При использовании Л С (например, слабительные ЛС), которые
могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения
нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови
или ферментов печени), стратегия ан-тикоагулянтной терапии должна
определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если
возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости
терапии подобными ЛС дозу варфарина можно уменьшить на 5-10%. Если
проведение лабораторного контроля затруднено, то лечение
варфарином следует прекратить в случае необходимости назначения
указанных ЛС.
Особые указания. Перед началом терапии определяют показатель
MHO (соответственно протромбиновому времени с учетом коэффициента
чувствительности тромбопластина). В дальнейшем проводят регулярный
(каждые 2-4-8 нед) лабораторный контроль.
Препарат не следует назначать беременным женщинам в связи с
выявленным тератогенным действием, развитием кровотечений у плода
и гибелью плода.
Варфарин выводится с материнским молоком в незначительном
количестве и практически не оказывает влияния на свертываемость
крови у ребенка, поэтому препарат можно применять в период
лактации, однако желательно воздержаться от кормления грудью в
первые 3 дня терапии варфарином.
В период лечения необходимо воздерживаться от употребления
этанола (риск развития ги-попротромбинемии и кровотечений).
Вахты трехлистной листья&
Фармгруппа - аппетита стимулятор растительного происхождения
(горечь).
Характеристика. Содержит горький гликозид мениантин, алкалоид
генцианин, флавоноиды - рутин и гиперозид, аскорбиновую кислоту,
дубильные вещества, жирные кислоты, значительное количество йода.
Фармдействие. Средство растительного происхождения - горечь;
оказывает желчегонное, жаропонижающее и антисептическое действие,
повышает аппетит. Стимулирует функцию ЖКТ (выделение слюны,
желудочного сока, ферментов, желчи), органические соединения йода
препятствуют накоплению холестерина в организме.
Показания. Хронический холецистит, диски-незия желчных путей
(по гипокинетическому типу); снижение аппетита, гипо- и анацидный
гастрит; пародонтоз, гингивит, стоматит; тиреотоксикоз; язвы,
свищи, кожная сыпь, геморрой.
Противопоказания. Гиперчувствительность.
Дозирование. Внутрь, в виде настоя, по 75-100 мл 3 раза в день
за 30 мин до еды. Курс лечения - 20-25 дней, при необходимости
повторяют через 10-12 дней (не более 4 курсов в год). Для
приготовления настоя 1 брикет помещают в эмалированную посуду,
заливают 200 мл кипяченой воды, закрывают крышкой и нагревают на
кипящей водяной бане 15 мин, охлаждают при комнатной температуре
45 мин, процеживают. Оставшееся сырье отжимают, объем полученного
настоя доводят кипяченой водой до 200 мл.
Наружно, в виде отвара для полосканий, промываний, компрессов и
примочек.
Побочное действие. Аллергические реакции.
Векурония бромид
Фармгруппа - миорелаксант недеполяризующий периферического
действия.
Фармдействие. Недеполяризующий миорелаксант короткой (ближе к
средней) продолжительности действия. Является конкурентным
антагонистом ацетилхолина в отношении н-холинорецепторов скелетной
мускулатуры. Практически не оказывает ганглиоблокирующего и М-
холиноблокирующего действия, реже, по сравнению с др.
миорелаксантами, способствует высвобождению гистамина.
При в/в введении в начальной разовой дозе миорелаксирующее
действие наступает в течение 1 мин; время для интубации - через 2-
3 мин; максимум действия в течение 3-5 мин (в зависимости от
дозы); продолжительность максимального эффекта - 25-30 мин, не
изменяется при повторных дозах, период спонтанного восстановления
25% сократительной способности скелетных мышц - 25-40 мин, средняя
продолжительность действия (период спонтанного восстановления 95%
сократительной способности скелетных мышц) - 45-65 мин.
После в/в введения препарата в дозе 80-100 мкг/кг полная нервно-
мышечная блокада развивается через 1.5-2 мин. Длительность
действия составляет 20-30 мин. Повторное введение не влияет на
продолжительность эффекта.
Фармакокинетика. Связь с белками плазмы - от умеренной до
высокой (60-80%). Проникает через плаценту в незначительных
количествах (клинического значения не имеет). Период
полураспределения - 4 мин.
Метаболизируется в печени 5-10% (один из метаболитов обладает
незначительной фармакологической активностью). Т1/2 - 65-75 мин.
Выводится с желчью - 65 % (в виде неактивных метаболитов) и
почками - 35% (в неизмененном виде). Слабо кумулирует.
Показания. Релаксация скелетной мускулатуры (при хирургических
операциях под обшей анестезией); судорожный синдром (в т.ч. на
фоне передозировки др. ЛС или в результате воздействия
электротока).
Противопоказания. Гиперчувствительность (в т.ч. к гистамину,
бромидам).
С осторожностью. Рак бронхов, заболевания ССС, миастения
gravis, ожирение, заболевания с нарушениями нервно-мышечной
передачи, полиомиелит (в анамнезе), печеночная недостаточность,
нарушение КОС и электролитного баланса, угнетение дыхания, пожилой
возраст, беременность, период лактации.
Категория действия на плод. С
Дозирование. В/в. Взрослым и детям старше 10 лет для интубации
трахеи в начальной дозе - 80-100 мкг/кг. Поддерживающие дозы для
проведения последующего хирургического вмешательства: 1-я схема -
10-15 мкг/кг через 25-40 мин после начальной дозы, затем - по мере
необходимости каждые 12-15 мин; 2-я схема - 1 мкг/кг/мин (0.8-1.2
мкг/кг/мин) в виде непрерывной в/в инфузии в течение необходимого
времени и реакции пациента. У больных с ожирением расчет
производят, исходя из величины "идеальной" массы тела.
При назначении во время наркоза на фоне энфлурана или
изофлурана - 60-85 мкг/кг (т.е. на 15% меньше начальной дозы).
Детям от 7 нед до 1 года - дозы индивидуальные в зависимости от
реакции пациента; время восстановления у них может увеличиваться в
1.5 раза.
Детям 1-10 лет могут потребоваться более высокие дозы, чем у
взрослых, и более частое введение поддерживающих доз.
Режим дозирования у новорожденных детей не установлен.
Для мышечной релаксации при хирургических кожных разрезах
новорожденным и грудным детям - 45-50 мкг/кг, детям 5-7 лет - 82
мкг/кг, 13-16 лет -55 мкг/кг. При проведении инфузии детям 5-
летнего возраста может потребоваться увеличение скорости в 2 раза
по сравнению со взрослыми.
Побочное действие. Аллергические реакции: редко - бронхоспазм,
отек, эритема, кожный зуд, кожная сыпь; частота неизвестна -
аритмия, крапивница, ларингоспазм.
Со стороны ССС: редко - снижение АД, тахикардия; частота
неизвестна - снижение АД.
Прочие: частота неизвестна - внутричерепная гипертензия,
злокачественная гипертермия, миоглобинемия и миоглобинурия,
вызванные рабдомиолизом (особенно у детей могут привести к острой
почечной недостаточности), слюнотечение.
Передозировка. Симптомы: чрезмерное снижение АД, коллапс,
паралич, гипопноэ, апноэ, шок.
Лечение: ИВЛ, для устранения миорелаксирующего эффекта -
ингибиторы холинэстеразы (неостигмин, пиридостигмин);
симптоматическая терапия.
Взаимодействие. Антагонистами являются антихолинэстеразные ЛС
(прозерин и др.).
Усиливают эффект: галотан, эфир, энфлуран, изофлуран,
метоксифлуран, циклопропан, тиопентал, метогекситал, кетамин,
фентанил, этомитад, натрия оксибутират, недеполяризующие
миорелаксанты, аминогликозиды (стрептомицин, канамицин,
гентамицин, дигидрострептомицин), полипептидные антибиотики
(полимиксины), тетрациклины, бацитрацин, диуретики, бета-
адреноблокаторы, тиамин, ингибиторы МАО, хинидин, протамин, альфа-
адреноблокаторы, имидазол, метронидазол, соли Mg2+.
Уменьшают эффект: пропанидид, неостигмин, эдрофоний,
норэпинефрин, азатиоприн, теофиллин, NaCl, KCl, СаСl2.
Деполяризующие миорелаксанты, введенные после векурония
бромида, могут как усиливать, так и снижать его действие.
Применение деполяризующих миорелаксантов перед введением
недеполяризующих миорелаксантов усиливают эффект последних (их
применение должно быть отстрочено до тех пор, пока не снизится
эффект от деполяризующих миорелаксанов).
При одновременном применении с опиоид-ными анальгетиками
увеличивает риск бради-кардии и гипотензии.
Не вызывает побочных эффектов со стороны ССС (аритмии и др.)
при одновременном назначении с сердечными гликозидами.
Особые указания. Усилению действия способствуют гипокалиемия
(например, после тяжелой рвоты, диареи, дигитализации,
диуретической терапии), гипермагниемия, гипокальциемия (например,
после массивных гемотрансфузий), гипопротеинемия, дегидратация,
ацидоз, гиперкапния, ацидоз, кахексия. Перед назначением должны
быть устранены изменения рН крови, тяжелые электролитные
нарушения, дегидратация. Свежеприготовленный раствор может
храниться в течение 12 ч в темном, холодном месте.
Адекватных и строго контролируемых исследований применения при
беременности и лактации не проведено. При назначении во время
беременности и лактации следует сопоставлять пользу для матери с
потенциальным риском для плода.
Исследования показали безопасность применения препарата при
кесаревом сечении (препарат не влияет на показатели по шкале
Апгар, тонус мышц плода, сердечно-сосудистую адаптацию
новорожденного, хотя следует всегда иметь в виду потенциальную
возможность угнетения дыхания и снижение мышечной активности у
новорожденных). У пациентов, получающих магния сульфат, дозу
векурония бромида следует тщательно корректировать.
Во время лечения у пациентов, имеющих повышенную
чувствительность к бромидам, может возникнуть перекрестная
чувствительность.
При гипертермии возможно усиление и пролонгирование эффекта
недеполяризующих миорелаксантов; при гипотермии - их снижение.
В течение 24 ч после полного восстановления нервно-мышечной
проводимости не рекомендуется заниматься потенциально опасными
видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и
быстроты психомоторной реакции (в т.ч. водить автомобиль).
Венлафаксин
Фармгруппа - антидепрессант.
Фармдействие. Антидепрессант. Венлафаксин и его основной
метаболит О-десметилвенлафаксин являются ингибиторами обратного
захвата серотонина, норадреналина и допамина. Считают, что
механизм антидепрессивного действия связан со способностью
препарата усиливать передачу нервных импульсов в ЦНС. По
ингибированию обратного захвата серотонина венлафаксин уступает
селективным ингибиторам обратного захвата серотонина.
Фармакокинетика. Абсорбция - 92%, не зависит от приема пищи,
абсорбция капсул с модифицированным высвобождением медленнее, чем
таблеток; биодоступность - 40-45%, что связано с пресистемным
метаболизмом. После однократного приема таблеток в дозе от 25 до
150 мг ТСmах - 2.1-2.4 ч, Сmах -37-163 нг/мл; ТСтах венлафаксина и
О-десметилвенлафаксина после приема капсул с модифицированным
высвобождением - 5.5 и 9 ч соответственно. С венлафаксина и его
активного метаболита (О-десметилвенлафаксина) в плазме достигаются
в течение 3 дней приема. Связь с белками плазмы венлафаксина и О-
десметилвенлафаксина - 27% и 30% соответственно.
AUC и колебания концентрации в плазме венлафаксина и О-
десметилвенлафаксина независимы от лекформы и сопоставимы при
назначении равных суточных доз венлафаксина за 2 или 3 приема.
Колебания концентрации в плазме чуть менее выражены при
использовании капсул с модифицированным высвобождением.
Подвергается выраженному метаболизму в печени с участием
цитохрома Р450 (изофермента CYP2D6) с образованием активного
метаболита О-десметилвенлафаксина.
Выводится преимущественно (87%) почками в течение 48 ч: в
неизмененном виде - 5%, в виде неконъюгированного О-
десметилвенлафаксина-29%, конъюгированного О-десметилвенлафаксина
- 26% и др. неактивных метаболитов-27%.
Венлафаксин и О-десметилвенлафаксин проникают в грудное молоко.
Не вызывает лекарственной зависимости и привыкания.
Фармакокинетические параметры не зависят от пола и возраста.
При печеночной и/или почечной недостаточности от умеренной до
тяжелой степени отмечалось снижение метаболизма венлафаксина и
выведения О-десметилвенлафаксина, что приводило к повышению их
Стах, снижению клиренса и удлинению T1/2. Снижение общего клиренса
препарата наиболее было выражено у больных при КК ниже 30 мл/мин.
Показания. Депрессия (лечение, профилактика рецидивов).
Противопоказания. Гиперчувствительность, одновременное
назначение с ингибиторами МАО, беременность, период лактации,
возраст до 18 лет.
С осторожностью. Недавно перенесенный инфаркт миокарда,
нестабильная стенокардия, артериальная гипертензия, тахикардия,
судороги в анамнезе, внутриглазная гипертензия, закрытоугольная
глаукома, маниакальные состояния в анамнезе, гипонатриемия,
гиповолемия, обезвоживание, одновременный прием диуретиков,
суицидальные наклонности, предрасположенность к кровотечениям со
стороны кожных покровов и слизистых оболочек, почечная/печеночная
недостаточность.
Дозирование. Внутрь, вместе с пищей, желательно в одно и то же
время, не разжевывая и запивая жидкостью. Таблетки: рекомендуемая
стартовая доза - 37.5 мг 2 раза в день. При необходимости
дозировку можно увеличивать с интервалами не менее 4 дней на 75
мг/сут. Рекомендуемая дозировка при депрессии средней степени
тяжести - 225 мг/сут. в 3 приема, при тяжелой депрессии -
максимально допустимая суточная доза - 375 мг за 3 приема.
Капсулы (не делить, не измельчать и не растворять в воде):
рекомендуемая стартовая доза - 75 мг 1 раз в день; при
необходимости дозу увеличивают с интервалами не менее 4 дней до 2
нед и более. Максимальная суточная доза - 225 мг.
Пациенты, получавшие таблетки, могут быть переведены на прием
капсул в сходных дозах.
Отмену препарата следует проводить постепенно во избежание
синдрома "отмены": при курсе лечения в течение 6 нед и более
период постепенной отмены препарата должен быть не менее 2 нед и
зависит от дозы, длительности терапии и индивидуальных
особенностей пациента (в ходе клинических испытаний капсул дозу
снижали на 75 мг 1 раз в неделю).
При нарушении функции почек (скорость клубочковой фильтрации -
10-70 мл/мин) суточная доза должна быть сокращена на 25-50%.
При гемодиализе суточная доза должна быть сокращена на 50%,
принимать препарат следует после окончания сеанса гемодиализа.
У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени
тяжести суточная доза должна быть сокращена на 50% или более.
Побочное действие. В зависимости от частоты возникновения
выделяют следующие группы побочных эффектов: частые - более 1%,
нечастые - 0.1-1%, редкие - 0.01-0.1%, очень редкие - менее 0.01%.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, астения,
слабость, бессонница, "кошмарные" сновидения, повышенная нервная
возбудимость, парестезии, гипертонус мышц, тремор, седативный
эффект; нечасто - апатия, галлюцинации, миоклонус, обморок; редко
- судороги, маниакальное состояние, злокачественный
нейролептический синдром.
Со стороны ССС: часто - повышение АД, гиперемия кожных
покровов; нечасто - снижение АД, постуральная гипотензия,
тахикардия; очень редко (при приеме капсул) - изменение интервала
Q-T, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия (в т.ч.
мерцание желудочков).
Со стороны пищеварительной системы: часто - снижение аппетита,
тошнота, рвота, нечасто - бруксизм (непроизвольное скрежетание
зубами), повышение активности "печеночных" трансаминаз; редко -
гепатит.
Со стороны мочеполовой системы: часто - снижение либидо,
нарушение эрекции и/или эякуляции, аноргазмия, меноррагия,
нарушение мочеиспускания; нечасто - задержка мочи, нарушение
оргазма у женщин.
Со стороны органов чувств: часто - нарушение аккомодации,
мидриаз, нарушение зрения; нечасто - нарушение вкусового
восприятия.
Со стороны органов кроветворения (для капсул): частота
неизвестна - агранулоцитоз, апластическая анемия, нейтропения,
панцитопения.
Аллергические реакции: нечасто - сыпь, фотосенсибилизация;
очень редко - мультиформ-ная экссудативная эритема (в т.ч. синдром
Стивенса-Джонсона), анафилаксия.
Лабораторные показатели: нечасто - тромбоцитопения; редко -
увеличение времени кровотечения, гипонатриемия; при длительном
назначении и использовании высоких доз - гиперхолестеринемия.
Прочие: часто - потеря массы тела, гиперперспирация (в т.ч.
ночная); нечасто - экхимозы, увеличение массы тела; редко -
синдром неадекватной секреции АДГ, при приеме капсул -
серотониновый синдром (тошнота, рвота, боли в животе, диарея,
метеоризм, психомоторное возбуждение, тахикардия, гипертермия,
мышечная ригидность, судороги, миоклонус, потливость, нарушение
сознания от делирия до сопора и комы с последующим летальным
исходом).
При возникновении синдрома "отмены": головокружение, головная
боль, астения, повышенная утомляемость, нарушения сна (изменение
характера сновидений, сонливость или бессонница, затруднение
засыпания), гипомания, тревожность, повышенная нервная
возбудимость, спутанность сознания, парестезии, повышенное
потоотделение, сухость во рту, снижение аппетита, тошнота, рвота,
диарея (большинство из этих реакций выражены незначительно и не
требуют лечения).
Передозировка. Симптомы (часто возникает при одновременном
приеме этанола): головокружение, снижение АД, изменения на ЭКГ
(удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, расширение
QRS), синусовая и желудочковая тахикардия или брадикардия,
нарушение сознания (от сонливости до комы), судороги и смерть.
Лечение - симптоматическое; контроль ЭКГ и функций жизненно
важных органов; при риске аспирации рвоту вызывать не
рекомендуется; промывание (если передозировка произошла недавно,
либо сохраняются симптомы передозировки); активированный уголь.
Эффективность применения форсированного диуреза, диализа,
гемоперфузии и переливания крови не доказаны; специфические
антидоты неизвестны.
Взаимодействие. Несовместим с ингибиторами МАО.
Снижает AUC индинавира на 28% и его Сmах - на 36% (клиническое
значение установленного феномена неизвестно).
Повышает антикоагулянтный эффект варфарина.
Усиливает влияние этанола на психомоторные реакции.
При пероральном приеме снижает общий клиренс галоперидола на
42%, увеличивает его AUC на 70% и Сmах на 88%.
Циметидин подавляет метаболизм "первого прохождения"
венлафаксина и не оказывает влияние на фармакокинетику О-
десметилвенлафаксина. У большинства пациентов ожидается лишь
незначительное повышение общей фармакологической активности
венлафаксина и О-десметилвенлафаксина (более выражено у пожилых
пациентов и при нарушении функции печени).
Не оказывает влияния на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-
имипрамина, однако показатели AUC, Cmax и Cmin дезипрамина
возрастают на 35%, a AUC 2-ОН-дезипрамина - в 2.5-4.5 раза.
Повышает AUC рисперидона на 32%, но не оказывает существенного
влияния на суммарный фармакокинетический профиль активных
компонентов - рисперидон плюс 9-гидроксирисперидон (клиническое
значение выявленного феномена неизвестно).
Не взаимодействует с препаратами Li+, а также препаратами,
метаболизирующимися системами CYP3A5, CYP1A2 и CYP2C9 (в т.ч.
алпразоламом, кофеином, карбамазепином, диазепамом).
Не влияет на концентрацию ЛС в плазме, обладающих высокой
степенью связывания с белками.
Особые указания. Назначение венлафаксина возможно не ранее 14
дней с момента прекращения терапии ингибиторами МАО и должно быть
прекращено не менее чем за 7 дней до начала приема любого
ингибитора МАО (возможно развитие или усиление головокружения,
тошноты, рвоты, гиперперспирации, гиперемии кожных покровов,
тремора, миоклонуса, гипертермии, признаков, сходных со
злокачественным нейролептическим синдромом, судорог, вплоть до
смертельного исхода).
Во время лечения следует контролировать АД, внутриглазное
давление, помнить о возможности суицидальных попыток в начале
лечения. Для уменьшения вероятности передозировки в начале терапии
больному необходимо выдавать минимальное количество препарата.
На фоне лечения у пациентов с гиповолемией или у обезвоженных
больных (в т.ч. пожилых пациентов и принимающих диуретики) может
развиваться гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции АДГ.
При терапии венлафаксином может повышаться кровоточивость
кожных покровов и слизистых оболочек, поэтому необходимо соблюдать
осторожность при использовании у пациентов с предрасположенностью
к кровотечениям.
Если венлафаксин использовался непосредственно перед родами или
незадолго до рождения ребенка, необходимо принимать во внимание
возможность развития синдрома "отмены" у новорожденного.
У здоровых добровольцев препарат практически не влияет на
скорость психомоторных реакций, познавательные способности и
комплексные поведенческие реакции. Однако, учитывая возможность
появления значимых побочных эффектов со стороны ЦНС, в период
лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении
автотранспорта и занятии потенциально опасными видами
деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и
быстроты психомоторных реакций.
Во время лечения рекомендуется воздерживаться от приема
этанола.
Верапамил
Фармгруппа - блокатор "медленных" кальциевых каналов.
Фармдействие. БМКК (тормозит трансмембранный транспорт Са2+ к
сократительным волокнам гладкомышечных клеток), производное
дифенилалкиламина. Обладает антиангинальным, антриаритмическим и
гипотензивным действием. Антиангинальный эффект связан как с
прямым действием на миокард, так и с влиянием на периферическую
гемодинамику (снижает тонус периферических артерий, ОПСС).
Блокада поступления Са2+ в клетку приводит к уменьшению
трансформации заключенной в макроергических связях АТФ энергии в
механическую работу, снижению сократимости миокарда. Уменьшает
потребность миокарда в кислороде, оказывает вазодилатирующее,
отрицательные ино- и хронотропное действие. Существенно снижает AV
проводимость, удлиняет период рефрактерности и подавляет
автоматизм синусного узла.
Увеличивает период диастолического расслабления ЛЖ, уменьшает
тонус стенки миокарда (является вспомогательным средством для
лечения ГОКМП).
Возможно применение в качестве ЛС для профилактики головной
боли сосудистого генеза: препятствует сужению сосудов,
возникающему в продромальном периоде, блокада Са2+ каналов может
ослаблять или предотвращать реактивное расширение сосудов.
Подавляет метаболизм с участием цитохрома Р450.
При в/в болюсном введении действие начинается практически сразу
после введения (1-5 мин), максимальный эффект развивается через 3-
5 мин после в/в введения и продолжается 10-20 мин -
гемодинамический эффект и 2 ч - антиаритмический.
Начало эффекта при приеме внутрь - через 1-2 ч, максимальный
эффект развивается через 30-90 мин (обычно в течение 24-48 ч),
длительность эффекта - 8-10 ч для обычных пероральных форм и 24 ч
- для пролонгированных. Антиангинальный эффект носит дозозависимый
характер, толерантности не возникает.
Фармакокинетика. Абсорбция - более 90%, биодоступность - 20-35
% вследствие интенсивного метаболизма при "первом прохождении"
через печень. При длительном применении в увеличивающихся дозах
биодоступность может повышаться.
ТСmах при пероральном приеме - 1-2 ч для лекарственных форм
обычного действия, 5-9 ч - для пролонгированных форм. Сmaх - 80-
400 нг/мл. Связь с белками плазмы - 90%. Проникает через
плацентарный барьер и в грудное молоко (в незначительных
количествах).
Быстро метаболизируется в печени путем N-дезалкилирования и О-
деметилирования, распадаясь на несколько метаболитов. Накопление
препарата и его метаболитов в организме объясняет усиление
действия при курсовом лечении. Наиболее значимый метаболит -
фармакологически активный норверапамил (20% от гипотензивной
активности верапамила). В метаболизме препарата участвует
ферментная система CYP3A5, CYP3A5 и CYP3A7.
T1/2 при пероральном применении - 3-7 ч при однократном приеме,
4-12 ч - при длительном применении (в связи с насыщением
ферментных систем печени и повышением плазменных концентраций Т1/2
увеличивается), для пролонгированных форм - 11 ч. T1/2 при в/в
введении - двухфазный: около 4 мин - ранний и 2-5 ч - конечный. У
пациентов пожилого возраста может увеличиваться Т1/2. Выводится
70% почками (3-5% в неизмененном виде), 25% - с желчью. Не
выводится при гемодиализе.
Показания. Стенокардия (напряжения, стабильная без ангиоспазма,
стабильная вазоспастическая), суправентрикулярная тахикардия (в
т.ч. пароксизмальная, при WPW-синдроме, синдроме Лауна-Ганонга-
Левина), синусовая тахикардия, мерцательная тахиаритмия,
трепетание предсердий, предсердная экстрасистолия, артериальная
гипертензия, гипертонический криз (в/в введение), ГОКМП, первичная
гипертензия в "малом" круге кровообращения.
Противопоказания. Гиперчувствительность, тяжелая артериальная
гипотензия, AV блокада II-III ст., SA блокада и СССУ (кроме
больных с кардиостимулятором), WPW-синдром или синдром Лауна-
Ганонга-Левина в сочетании с трепетанием или фибрилляцией
предсердий (кроме больных с кардиостимулятором), беременность,
период лактации.
С осторожностью. AV блокада I ст., брадикардия, тяжелый стеноз
устья аорты, ХСН, легкая или умеренная артериальная гипотензия,
инфаркт миокарда с левожелудочковой недостаточностью, печеночная
и/или почечная недостаточность, пожилой возраст, возраст до 18 лет
(эффективность и безопасность применения не исследованы).
Дозирование. Внутрь, по 40-80 мг 3 раза в сутки (для
лекарственных форм обычной продолжительности действия) - при
стенокардии и суправентрикулярной тахикардии в 3 приема, при
артериальной гипертензии - в 2 приема, суточная доза при
артериальной гипертензии - до 480 мг, при ГОКМП - до 720 мг.
Детям при артериальной гипертензии - 10 мг/кг/сут. (в несколько
приемов), при суправентрикулярной аритмии (до 2 лет) - по 20 мг 2-
3 раза в день. Суточная доза верапамила детям в возрасте до 5 лет
- 40-60 мг; для детей от 6 до 14 лет - 80-360 мг (за 3-4 приема).
Для пролонгированных форм дозу следует подбирать индивидуально,
в зависимости от степени тяжести заболевания. При артериальной
гипертензии взрослым - 240 мг утром. При необходимости медленного
снижения АД рекомендуемая начальная доза составляет 120 мг 1 раз в
сутки утром. Повышение дозы следует проводить после 2 нед приема
препарата. Дозу увеличивают до 480 мг/сут. (по 1 таблетке утром и
вечером, с промежутком около 12 ч между приемами). При длительной
терапии суточная доза не должна превышать 480 мг. Превышение дозы
возможно только на очень короткое время под тщательным врачебным
контролем.
Таблетки, драже, капсулы принимать, не рассасывая и не
разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости,
предпочтительно перед приемом пищи или сразу после еды.
Для купирования пароксизмальных нарушений ритма или
гипертонического криза вводят (содержимое ампулы разводится 0.9%
раствором NaCl) в/в струйно, медленно (в течение 2-5 мин со
скоростью 5 мкг/кг/мин) в дозе 5-10 мг под контролем АД, ЧСС и
ЭКГ. При отсутствии эффекта возможно повторное введение через 20-
30 мин в той же дозе. В качестве поддерживающей терапии возможно
в/в капельное введение (инфузионный раствор готовят из расчета 5
мг верапамила на 150 мл 0.9% раствора NaCl, 5% раствора декстрозы
или раствора Рингера).
Разовая доза верапамила для грудных детей при в/в введении -
0.75-2 мг, для детей в возрасте 1-5 лет -2-3 мг, для детей в
возрасте 6-14 лет - 2.5-3.5 мг. При гипертоническом кризе детям
сначала - в/в капельно, со скоростью 0.05-0.1 мг/кг/ч. Если эта
доза недостаточна, через 30-60 мин дозу увеличивают. Средняя
суточная доза - 1.5 мг/кг.
Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью суточная
доза не должна превышать 120 мг.
Побочное действие. Со стороны ССС: бради-кардия (менее 50/мин),
выраженное снижение АД, развитие или усугубление СН, тахикардия;
редко - стенокардия, вплоть до развития инфаркта миокарда
(особенно у больных с тяжелым обструктивным поражением коронарных
артерий), аритмия (в т.ч. мерцание и трепетание желудочков); при
быстром в/в введении - AV блокада III ст., асистолия, коллапс.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль,
обморок, тревожность, заторможенность, повышенная утомляемость,
астения, сонливость, депрессия, экстрапирамидные нарушения
(атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность
рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания).
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запор (редко -
диарея), гиперплазия десен (кровоточивость, болезненность,
отечность), повышение аппетита, повышение активности "печеночных"
трансаминаз и ЩФ.
Аллергические реакции: кожный зуд, кожная сыпь, гиперемия кожи
лица, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-
Джонсона).
Прочие: увеличение массы тела, очень редко - агранулоцитоз,
гинекомастия, гиперпролактинемия, галакторея, артрит, транзиторная
потеря зрения на фоне Стах, отек легких, тромбоцитопения
бессимптомная, периферические отеки (отечность лодыжек, стоп и
голеней).
Передозировка. Симптомы: брадикардия, AV блокада, выраженное
снижение АД, СН, шок, асистолия, SA блокада.
Лечение: при раннем выявлении - промывание желудка,
активированный уголь; при нарушении ритма и проводимости - в/в
изопреналин, норэпинефрин, атропин, 10-20 мл 10% раствора кальция
глюконата, искусственный водитель ритма; в/в инфузия
плазмозамещающих растворов. Для повышения АД у больных ГОКМП
назначают альфа-адреностимуляторы (фенилэфрин); не следует
применять изопреналин и норэпинефрин. Гемодиализ неэффективен.
Взаимодействие. Повышает концентрацию в крови дигоксина,
теофиллина, празозина, циклоспорина, карбамазепина,
миорелаксантов, хи-нидина, вальпроевой кислоты вследствие
подавления метаболизма с участием цитохрома Р450.
Циметидин увеличивает биодоступность верапамила почти на 40-50%
(за счет снижения печеночного метаболизма), в связи с чем может
возникнуть необходимость уменьшения дозы последнего.
Препараты Са2+ снижает эффективность применения верапамила.
Рифампицин, барбитураты, никотин, ускоряя метаболизм в печени,
приводят к снижению концентрации верапамила в крови, уменьшают
выраженность антиангинального, гипотензивного и антиаритмического
действий.
При одновременном применении с ингаляционными анестетиками
повышается риск развития брадикардии, AV блокады, СН.
Прокаинамид, хинидин и др. ЛС, вызывающие удлинение интервала Q-
Т, повышают риск его значительного удлинения.
Комбинация с бета-адреноблокаторами может привести к усилению
отрицательного инотропного эффекта, увеличению риска развития
нарушений AV проводимости, брадикардии (введение верапамила и бета-
адреноблокаторов необходимо проводить с интервалом в несколько
часов).
Празозин и др. альфа-адреноблокаторы усиливают гипотензивный
эффект.
НПВП снижают гипотензивный эффект вследствие подавления синтеза
Pg, задержки Na+ и жидкости в организме.
Повышает концентрацию сердечных гликозидов (требует тщательного
наблюдения и снижения дозы гликозидов).
Симпатомиметики снижают гипотензивный эффект верапамила.
Дизопирамид и флекаинид не следует назначать в течение 48 ч до
или 24 ч после применения верапамила (суммация отрицательного
инотропного эффекта, вплоть до смертельного исхода).
Эстрогены снижают гипотензивный эффект вследствие задержки
жидкости в организме.
Возможно увеличение плазменных концентраций ЛС,
характеризующихся высокой степенью связывания с белками (в т.ч.
производных кумарина и индандиона, НПВП, хинина, салицилатов,
сульфинпиразона).
ЛС, снижающие АД, усиливают гипотензивный эффект верапамила.
Увеличивает риск возникновения нейроток-сического эффекта
препаратов Li+.
Усиливает активность периферических миорелаксантов (может
потребовать изменения режима дозирования).
Особые указания. Сердечную недостаточность необходимо
предварительно компенсировать.
При лечении необходим контроль функции ССС, дыхательной
системы, за содержанием глюкозы и электролитов в крови, ОЦК и
количеством выделяемой мочи.
|
