|
Стр. 209
препарата от начала приема в полной мере проявляется к 14-му дню,
то в первые 2 нед приема препарата рекомендуется дополнительно
применять негормональные методы контрацепции.
В случаях появления межменструальных кровянистых выделений в
период 3 нед приема препарата не следует прерывать курс (как
правило, легкие кровотечения проходят самостоятельно).
При необычно сильных и обильных менструальноподобных
кровотечениях необходимо проконсультироваться с врачом.
При отсутствии менструальноподобной реакции в период 7-дневного
интервала между приемом препарата не следует продолжать его
применение без консультации с врачом.
Перед началом и каждые 6 мес. применения рекомендуется
общемедицинское и гинекологическое обследование (включая
исследования молочных желез).
Курящие женщины, принимающие гормональные контрацептивные ЛС,
имеют повышенный риск развития сосудистых заболеваний с серьезными
последствиями (инфаркт миокарда, инсульт). Риск увеличивается с
возрастом и в зависимости от количества выкуриваемых сигарет
(особенно у женщин старше 30 лет).
Прием немедленно прекращается в случае появления следующих
симптомов: ранние признаки флебитов, тромбозов, эмболии (вздутие
вен, непривычные боли в ногах, боли в грудной клетке при дыхании
или кашле, чувство сжатия в груди), впервые появившаяся
мигренеподобная головная боль, внезапные нарушения слуха и зрения,
двигательные нарушения.
Прием препарата прекращают за 6 нед до запланированных
хирургических операций, при длительном постельном режиме.
Риск возникновения тромбозов повышается при высоком АД.
Необходима отмена при гепатите, желтухе, зуде, холестазе,
учащении приступов эпилепсии, первичном или повторном появлении
порфирии, сильном повышение АД, подозрении на беременность.
При диарее или рвоте контрацептивный эффект может снизиться (в
этих случаях, не прекращая приема препарата, необходимо
использовать дополнительные негормональные методы контрацепции).
Этинилэстрадиол+Дезогестрел&
Фармгруппа - контрацептивное средство (эстроген+гестаген).
Фармдействие. Контрацептивный препарат. Угнетает гипофизарную
секрецию гонадотропных гормонов. Контрацептивный эффект обусловлен
влиянием на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему.
Этинилэстрадиол - синтетический аналог фолликулярного гормона
эстрадиола, участвует вместе с гормоном желтого тела в
осуществлении менструального цикла. Гестагенный препарат
(дезогестрел) тормозит синтез ЛГ и ФСГ гипофизом (предотвращение
созревания фолликула) и таким образом блокирует овуляцию. Наряду с
указанными центральными и периферическими механизмами,
препятствующими созреванию способной к оплодотворению яйцеклетки,
контрацептивный эффект обусловлен снижением восприимчивости
эндометрия к бластоцисте, а также повышением вязкости слизи,
находящейся в шейке матки, что делает ее относительно непроходимой
для сперматозоидов.
Оказывает благоприятное воздействие на липидный обмен: повышает
концентрацию ЛПВП в плазме, не влияя при этом на содержание ЛПНП.
На фоне лечения отмечается значительное уменьшение количества
теряемой крови (при исходной меноррагии). Оказывает благоприятное
воздействие на кожу, особенно улучшая ее состояние при вульгарных
угрях, при регулярном приеме оказывает и лечебное действие,
нормализуя менструальный цикл и способствуя предупреждению
развития ряда гинекологических заболеваний, в т.ч. опухолевой
природы.
Показания. Контрацепция.
Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность,
печеночная недостаточность, врожденные гипербилирубинемии
(синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), опухоли печени
(гемангиома, рак печени), тромбоэмболия (в т.ч. в анамнезе и
повышенный риск ее развития), нарушения мозгового кровообращения
(ишемический инсульт, геморрагический инсульт), ИБС, артериальная
гипертензия (тяжелые формы), атеросклероз, декомпенсированные
пороки сердца, миокардит, сахарный диабет, ретинопатия,
ангиопатия, серповидно-клеточная анемия, рак молочной железы и
эндометрия, гиперплазия эндометрия, эндометриоз, фиброаденома
молочной железы, метроррагия (неясной этиологии), нарушения
жирового обмена, желтуха или зуд во время бывшей беременности,
отосклероз с ухудшением во время беременности, порфирия, курящие
женщины старше 35 лет.
Дозирование. Внутрь, по 1 таблетке в день (начиная не позднее
чем с 5-го дня цикла; 1-й день цикла - это 1 день менструации)
ежедневно, в одно и то же время, без перерыва, в течение 21 дня,
затем делается перерыв на 7 дней. В первые 14 дней необходимо
использовать дополнительные меры контрацепции.
Если от начала менструации прошло уже более 5 дней, то прием
таблеток начинают со следующего цикла. После родов прием препарата
следует начинать в первый день первой самостоятельной менструации.
После выкидыша или искусственного аборта препарат необходимо
принимать сразу же. Полное контрацептивное действие сохраняется
при условии систематического приема таблеток (максимальная
задержка - не более 12ч). Если прошло больше времени, то на
следующий день в обычное время следует принять 2 таблетки
препарата, однако необходимо использовать дополнительные средства
контрацепции в течение последующих 14 дней или до наступления
очередной менструации.
Побочное действие. Головная боль, гастралгия, тошнота, рвота;
болезненность и нагрубание молочных желез; повышение массы тела,
нарушение толерантности к глюкозе, задержка жидкости в организме,
изменение либидо, снижение настроения, отек век, кожная сыпь,
узловатая эритема, конъюнктивит, неприятные ощущения при ношении
контактных линз, нарушение восприятия (нарушение зрения, снижение
слуха, мерцание перед глазами), тромбофлебит, тромбоэмболия,
генерализованный зуд, холестатическая желтуха, холелитиаз,
повышение АД, межменструальное кровотечение, изменения влагалищной
секреции (возможно развитие кандидоза влагалища).
При длительном применении (крайне редко) - хлоазма,
гепатоцеллюлярная аденома.
Передозировка. Симптомы: метроррагия.
Взаимодействие. Рифампицин, изониазид, ампициллин, неомицин,
пенициллины, тетрациклин, хлорамфеникол, гризеофульвин,
барбитураты, карбамазепин, активированный уголь и слабительные ЛС
снижают эффективность и способствуют возникновению кровотечений
"прорыва".
Уменьшает эффективность пероральных антикоагулянтов,
анксиолитиков (диазепам), трициклических антидепрессантов,
теофиллина, кофеина, гипогликемических ЛС, клофибрата, ГКС.
Особые указания. Перед началом и каждые 6 мес. применения
препарата рекомендуется общемедицинское и гинекологическое
обследование (включающее гинекологический контроль, исследование
грудных желез, функции печени, контроль АД и концентрации
холестерина в крови, анализ мочи). Является надежным
контрацептивным ЛС: индекс Перля (количество беременностей,
наступивших во время применения метода контрацепции у 100 женщин в
течение 1 года) - 0.05. В связи с тем что контрацептивное действие
препарата от начала приема в полной мере проявляется к 14-му дню,
в первые 2 нед лечения рекомендуется дополнительно применять
негормональные методы контрацепции.
После острого вирусного гепатита следует принимать после
нормализации функции печени (не ранее чем через 6 мес.). При
диарее или кишечных расстройствах, рвоте контрацептивный эффект
может снизиться (не прекращая приема препарата, необходимо
использовать дополнительные негормональные методы контрацепции).
Курящие женщины имеют повышенный риск развития сосудистых
заболеваний с серьезными последствиями (инфаркт миокарда,
инсульт). Риск зависит от возраста (особенно у женщин старше 35
лет) и от количества выкуриваемых сигарет. В период лактации может
уменьшиться вьделение молока, в незначительных количествах
выделяется с грудным молоком. Эстрогенсодержащие ЛС увеличивают
опасность возникновения тромбоза у женщин, подвергшихся
оперативному вмешательству или длительной иммобилизации. Женщины,
у которых наблюдается хлоазма, должны избегать пребывания на
солнце.
Этинилэстрадиол+Диеногест&
Фармгруппа - контрацептивное средство (эстроген+гестаген).
Фармдействие. Низкодозированное монофазное пероральное
контрацептивное эстроген-гестагенное средство.
Контрацептивный эффект основывается на взаимодействии различных
факторов, наиболее важным из которых является торможение овуляции
и изменение вязкости шеечной слизи.
Помимо контрацептивного действия комбинация эстрогена и
гестагена оказывает др. положительные действия, которые следует
учитывать при выборе метода контроля над рождаемостью. Цикл
становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные
менструации, уменьшается интенсивность кровотечения, в результате
чего снижается риск железодефицитной анемии.
Гестагенный компонент, диеногест, является активным гестагеном
и представляет собой единственный дериват нортестостерона с
антиандрогенной активностью. Диеногест оказывает положительное
влияние на липидный профиль, повышая концентрацию ЛПВП.
Фармакокинетика. Диеногест: абсорбция при однократном
пероральном приеме - быстрая и полная. Высокая абсолютная
биодоступность (около 96%) сохраняется и в комбинации с
этинилэстрадиолом. ТСmах - 2.5 ч. Связь с белками плазмы
(альбумином) - 90%. В отличие от др. 19-норгестагенов не
связывается со специфическими транспортными белками - глобулином,
связывающим половые гормоны (ГСПГ), и кортикостероидсвязывающим
глобулином (КСГ) и поэтому не вытесняет тестостерон из связи с
ГСПГ и кортизол из связи с КСГ. Какое-либо влияние на процессы
физиологического транспорта эндогенных стероидов маловероятно.
Эффект "первого прохождения" незначителен. Метаболизируется
преимущественно путем гидроксилирования, но также и путем
гидрогенизации, конъюгирования и ароматизации с образованием
неактивных метаболитов. T1/2 - 9 ч при однократном приеме и около
10ч - при многократном приеме. T1/2 диеногеста относительно
короток по сравнению с др. гестагенами. Диеногест, таким образом,
имеет преимущество в виде незначительной кумуляции при ежедневном
приеме и поэтому легко контролируется. Средняя концентрация в
плазме - 30 нг/мл после 3 циклов лечения. Общий клиренс - 3.6 л/ч
и незначительно снижается до 2.8 л/ч после 3 циклов лечения.
Соотношение выведения почками и с каловыми массами составляет 3:2
после приема 0.1 мг/кг. 86% дозы выводится за 6 дней, 42%
выводится в течение первых 24 ч, главным образом почками.
Этинилэстрадиол: абсорбция - полная (в тонком кишечнике). ТСmах
- 1.5-4 ч после однократного приема 1 драже. Абсолютная
биодоступность - 44% (эффект "первого прохождения" через печень).
Сmах значительно выше после многократного приема, чем после
однократного, и составляет 118 пг/мл и 67 пг/мл соответственно.
Связь с белками плазмы (альбумином) - 98.5%. Этинилэстрадиол хотя
и стимулирует синтез ГСПГ и КСГ, но сам не связывается с этими
транспортными белками. Около 50-60% этинилэстрадиола превращается
главным образом в сульфатные метаболиты в кишечной стенке и печени
(эффект "первого прохождения"). Метаболизм происходит в основном
за счет реакции гидроксилирования с последующим конъюгированием с
глюкуроновой и/или серной кислотами. Часть этинилэстрадиола,
конъюгированного с глюкуроновой кислотой, после выведения с желчью
повторно всасывается в кишечнике (кишечно-печеночная
рециркуляция). Т1/2 - 10 ч после однократного приема 1 драже и
повышается до 15 ч после 3 циклов лечения. 30-50% метаболитов
выводится через почки, 30-40% - с каловыми массами.
Показания. Гормональная контрацепция.
Противопоказания. Гиперчувствительность, тромбоз (венозный и
артериальный), в т.ч. в анамнезе (тромбоз глубоких вен,
тромбоэмболия легких, инфаркт миокарда, цереброваскулярные
нарушения). Состояния, предшествующие тромбозу (например,
транзиторные ишемические атаки, стенокардия), в т.ч. в анамнезе.
Сахарный диабет с сосудистыми осложнениями. Наличие тяжелых или
множественных факторов риска венозного или артериального тромбоза.
Тяжелые заболевания печени (до тех пор, пока "печеночные" тесты не
придут в норму), в т.ч. в анамнезе, доброкачественные или
злокачественные опухоли печени, в т.ч. в анамнезе, выявленные
гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или
молочных желез или подозрение на них, вагинальное кровотечение
неясного генеза, беременность или подозрение на нее.
С осторожностью. Ожирение, дислипопротеинемия, артериальная
гипертензия, клапанные пороки сердца, фибрилляция предсердий,
длительная иммобилизация, сахарный диабет, СКВ, гемолитико-
уремический синдром, болезнь Крона, неспецифический язвенный
колит, серповидно-клеточная анемия, желтуха и/или зуд на фоне
холестаза (в т.ч. в анемнезе, с ухудшением во время беременности),
холелитиаз, порфирия, малая хорея (болезнь Сиденгама), герпес
беременных в анамнезе, потеря слуха, связанная с отосклерозом (в
т.ч. с ухудшением во время бывшей беременности).
Дозирование. Внутрь, ежедневно, желательно в одно и тоже время,
по порядку, указанному на упаковке, с небольшим количеством воды.
Принимают по 1 драже в сутки непрерывно в течение 21 дня. Прием
каждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во
время которого наблюдается кровотечение "отмены"
(менструальноподобное кровотечение). Оно обычно начинается на 2-3-
й день от приема последнего драже и может продолжаться до начала
приема новой упаковки.
При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в
предыдущем месяце прием препарата начинается в первый день
менструального цикла (в первый день менструального кровотечения).
Допускается начало приема на 2-5-й день менструального цикла, но в
этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный
метод контрацепции в течение первых 7 дней приема драже из первой
упаковки.
При переходе с предшествовавшего приема комбинированных
пероральных контрацептивов предпочтительно начать прием препарата
на следующий день после приема последнего активного драже из
предыдущей упаковки, но не позднее следующего дня после обычного 7-
дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 драже)
или после приема последнего неактивного драже (для препаратов,
содержащих 28 драже в упаковке).
При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены
(мини-пили, инъекционные формы, имплантат) прием препарата
осуществляется: с мини-пили - в любой день (без перерыва), с
имплантата - в день его удаления, с инъекционной формы - со дня,
когда должна была бы быть сделана следующая инъекция. Во всех
случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод
контрацепции в течение первых 7 дней приема драже.
После аборта в I триместре беременности можно начать прием
немедленно. При соблюдении этого условия нет необходимости в
дополнительной контрацептивной защите.
После родов или аборта во II триместре беременности
рекомендовано начать прием препарата на 21-28-й день после родов
или аборта. Если прием начат позднее, необходимо использовать
дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней
приема драже. Однако, если женщина уже жила половой жизнью, до
начала приема препаратов должна быть исключена беременность или
необходимо дождаться первой менструации.
В случае пропуска в приеме препарата, если опоздание в приеме
драже составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается.
Необходимо принять драже как можно скорее, следующее драже
принимается в обычное время. Если опоздание в приеме драже
составило более 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена.
В первые 2 нед приема препарата, если интервал с момента приема
последнего драже больше 36 ч: необходимо принять последнее
пропущенное драже как можно скорее (даже если это означает прием 2
драже одновременно). Следующее драже принимается в обычное время.
Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции
(презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половое сношение
имело место в течение 1 нед перед пропуском драже, необходимо
учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше драже
пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме
препарата, тем выше риск наступления беременности.
На 3-й нед приема препарата, если интервал с момента приема
последнего драже больше 36 ч: необходимо принять последнее
пропущенное драже как можно скорее (даже если это означает прием 2
драже одновременно). Следующее драже принимается в обычное время.
Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции
(презерватив) в течение следующих 7 дней. Кроме того, прием драже
из новой упаковки должен быть начат, как только закончится текущая
упаковка, т.е. без перерыва. Вероятнее всего, кровотечения
"отмены" не будет до конца второй упаковки, но могут наблюдаться
"мажущие" выделения или маточное кровотечение "прорыва" в дни
приема драже.
Если женщина пропустила прием драже и затем в первый нормальный
свободный от приема препарата интервал у нее нет кровотечения
"отмены", необходимо исключить беременность.
В случае если после приема драже у женщины была рвота в
пределах от 3 до 4 ч, всасывание может быть неполным. В этом
случае необходимо ориентироваться на советы, касающиеся пропуска
драже. Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема
препарата, она должна принять при необходимости дополнительное
драже (или несколько драже) из др. упаковки.
Для отсрочки начала менструации необходимо продолжить прием
драже из новой упаковки сразу после того, как приняты все драже из
предыдущей, без перерыва в приеме. Драже из новой упаковки может
приниматься до тех пор, пока упаковка не закончится. На фоне
приема препарата из второй упаковки у женщины могут отмечаться
"мажущие" выделения или маточные кровотечения "прорыва".
Возобновить прием препарата из новой пачки следует после обычного
7-дневного перерыва.
Для того чтобы перенести день начала менструации на др. день
недели, необходимо укоротить ближайший перерыв в приеме драже на
столько дней, на сколько необходимо перенести день начала
менструаций. Чем короче интервал, тем выше риск отсутствия
кровотечения "отмены" и появления в дальнейшем мажущих выделений и
кровотечения "прорыва" во время приема второй упаковки (так же как
в случае отсрочки начала менструации).
Побочное действие. Нагрубание, болезненность молочных желез,
галакторея; головная боль; мигрень; изменение либидо; снижение
настроения; плохая переносимость контактных линз; тошнота; рвота;
изменения влагалищной секреции; различные кожные реакции; задержка
жидкости; изменение массы тела; аллергические реакции.
Редко - хлоазма (особенно при наличии в анамнезе хлоазмы
беременных).
Передозировка. Симптомы: тошнота, рвота, незначительное
вагинальное кровотечение (у девочек).
Лечение: симптоматическое, специфического антидота нет.
Взаимодействие. Длительное лечение препаратами, индуцирующими
ферменты печени (фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин,
рифампицин, топирамат, фелбамат и гризеофульвин), может усиливать
клиренс половых гормонов и снижать клиническую эффективность.
Обычно максимальное повышение активности ферментов наблюдается не
раньше чем через 2-3 нед после начала приема этих ЛС, но может
сохраняться по крайней мере 4 нед после их отмены.
В редких случаях наблюдается снижение концентрации эстрадиола
при одновременном назначении некоторых антибиотиков (например,
пенициллинов и тетрациклинов).
При совместном применении вышеупомянутых ЛС в дополнение к
препарату необходимо временно использовать барьерный метод
контрацепции во время сопутствующего приема ЛС и в течение 7 дней
после их отмены (для рифампицина в течение 28 дней после его
отмены). Если сопутствующее назначение препарата начато в конце
приема упаковки препарата, следующая упаковка должна быть начата
без обычного перерыва в приеме.
Особые указания. Нерегулярный прием может привести к
межменструальным кровотечениям и ухудшать терапевтическую и
контрацептивную надежность. Прием драже никогда не должны быть
прерван более чем на 7 дней. 7 дней непрерывного приема драже
требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипо-
физарно-яичниковой системы.
Перед началом применения рекомендуется провести тщательное
общемедицинское и гинекологическое обследование (включая
исследование молочных желез и цитологическое исследование
цервикальной слизи), исключить беременность. Кроме того, следует
исключить нарушения системы свертывания крови.
В случае длительного применения препарата необходимо через
каждые 6 мес. проводить профилактические контрольные обследования.
Следует предупредить женщину, что препарат не предохраняет от
ВИЧ-инфекций (СПИД) и др. заболеваний, передающихся половым путем.
Назначение комбинированного контрацептива с антиандрогенными
свойствами может быть особенно полезно больным с угревой сыпью
(акне), себореей, гирсутизмом и андрогенной алопецией.
В период лечения необходимо избегать длительного пребывания на
солнце или УФ-облучения.
Ряд эпидемиологических исследований выявил некоторое повышение
частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболии
при приеме комбинированных пероральных контрацептивов. Эти случаи
крайне редки.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), в виде тромбоза глубоких вен
и/или тромбоэмболии легких, может развиваться во время
использования всех комбинированных пероральных контрацептивов.
Приблизительная частота ВТЭ у женщин, принимающих пероральные
контрацептивы с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг
этинилэстрадиола), составляет до 4 на 10 тыс. женщин в год в
сравнении с 0.5-3 на 10 тыс. женщин, не использующих пероральные
контрацептивы. Однако частота ВТЭ, развивающихся при приеме
комбинированных пероральных контрацептивов, меньше, чем частота,
связанная с беременностью (6 на 10 тыс. беременных женщин в год).
У женщин, принимающих комбинированные пероральные
контрацептивы, описаны крайне редкие случаи тромбоза др.
кровеносных сосудов, например печеночных, мезентериальных,
почечных артерий и вен или вен и артерий сетчатки. Связь этих
случаев с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не
доказана.
Женщине необходимо прекратить прием препарата и обратиться к
врачу при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза,
которые могут включать одностороннюю боль в ноге и/или отек;
внезапную сильную боль в груди, с иррадиацией или без в левую
руку; внезапную одышку; внезапную атаку кашля; любую необычную,
сильную, длительную головную боль; усиление частоты и тяжести
мигрени; внезапную частичную или полную потерю зрения; диплопию;
нечленораздельную речь или афазию; головокружение; коллапс с или
без парциального припадка; слабость или очень значительную потерю
чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или в одной
части тела; двигательные нарушения; "острый" живот.
Риск тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии
повышается: с возрастом, у курящих (с увеличением количества
выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем
повышается, особенно у женщин старше 35 лет), при наличии
семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии
когда-либо у близких родственников или родителей в относительно
молодом возрасте), ожирения (индекс массы тела более чем 30),
дислипопротеинемии, артериальной гипертензии, заболеваний клапанов
сердца, фибрилляции предсердий, длительной иммобилизации,
серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах
или обширной травмы. В этих ситуациях желательно прекратить
использование комбинированных пероральных контрацептивов (в случае
планируемой операции по крайней мере за 4 нед до нее) и не
возобновлять прием в течение 2 нед после окончания иммобилизации.
Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом
периоде.
Циркуляторные нарушения также могут отмечаться при сахарном
диабете, СКВ, гемолитико-уремическом синдроме, болезни Крона,
неспецифическом язвенном колите и серповидно-клеточной анемии.
Биохимические параметры, которые могут указывать на
предрасположенность к тромбозу, включают резистентность к
активированному белку С, гипергомоцистеинемию, дефицит
антитромбина III, дефицит белков С и S, антифосфолипидные антитела
(антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).
Следует учитывать, что риск тромбоза при беременности выше, чем
при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.
О повышенном риске развития рака шейки матки при длительном
применении комбинированных пероральных контрацептивов было
сообщено в некоторых эпидемиологических исследованиях. Его связь с
приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.
Сохраняются противоречия относительно того, в какой степени эти
находки связаны с особенностями полового поведения и др. факторами
типа вируса папилломы человека (HPV).
Метаанализ 54 эпидемиологических исследований
продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный
риск (RR = 1.24) развития рака молочной железы, диагностированного
у женщин, которые на момент исследования использовали
комбинированные пероральные контрацептивы. Его связь с приемом
комбинированных пероральных контрацептивов не доказана.
Наблюдаемое повышение риска может быть следствием более ранней
диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих
комбинированные пероральные контрацептивы.
В редких случаях на фоне применения половых гормонов
наблюдалось развитие опухолей печени. В случае появлении сильных
болей в области живота, увеличения печени или признаков
внутрибрюшного кровотечения это следует учитывать при проведении
дифференциального диагноза.
Женщины с гипертриглицеридемией или семейным ее анамнезом могут
иметь повышенный риск развития панкреатита при приеме
комбинированных пероральных контрацептивов.
Хотя небольшое повышение АД было описано у многих женщин,
принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, клинически
значимые повышения отмечались редко. Взаимосвязь между приемом
комбинированных пероральных контрацептивов и повышением АД не
установлена. Тем не менее, если во время их приема развивается
стойкая, клинически значимая артериальная гипертензия,
целесообразна отмена комбинированных пероральных контрацептивов и
лечение гипертензии. Прием комбинированных пероральных
контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной
терапии достигнуты нормальные значения АД.
Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время
беременности, так и при приеме комбинированных пероральных
контрацетивов, но их связь с приемом этих ЛС не доказана: желтуха
и/или зуд, связанный с холестазом; формирование камней в желчном
пузыре; порфирия; СКВ; гемолитико-уремический синдром; малая хорея
(болезнь Сиденгама); герпес беременных; потеря слуха, связанная с
отосклерозом.
Острая или хроническая печеночная недостаточность может
потребовать отмены комбинированных пероральных контрацептивов до
тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму.
Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается
впервые во время беременности или предыдущего приема половых
гормонов, требует прекращения приема комбинированных пероральных
контрацептивов.
Хотя комбинированные пероральные контрацептивы оказывают
влияние на резистентность тканей к инсулину и толерантность к
глюкозе, обычно нет необходимости корректировать дозу
гипогликемических ЛС у больных сахарным диабетом. Тем не менее они
должны находиться под тщательным наблюдением врача.
Прием половых гормонов может влиять на биохимические показатели
функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также
концентрации транспортных белков плазмы, таких как КСГ и
липидо/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена,
коагуляции и фибринолиза.
Обширные эпидемиологические исследования не выявили никакого
повышенного риска дефектов развития у детей, рожденных женщинами,
получавшими половые гормоны до беременности, или тератогенного
действия, когда половые гормоны принимались по неосторожности в
ранние сроки беременности.
Прием комбинированных пероральных контрацептивов может
уменьшать количество грудного молока и изменять его состав,
поэтому их использование в целом не рекомендуется в период
лактации. Небольшое количество половых гормонов и/или их
метаболитов может выделяться с молоком, однако не имеется
подтверждения их негативного воздействия на здоровье
новорожденного.
На фоне приема комбинации эстроген-гестагенов могут отмечаться
нерегулярные кровотечения ("мажущие" выделения или кровотечения
"прорыва"), особенно в течение первых месяцев лечения. Поэтому
оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только
после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.
Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются
после предшествующих регулярных циклов, то должны быть рассмотрены
негормональные причины и осуществлены адекватные диагностические
мероприятия для исключения злокачественных новообразований или
беременности. Они могут включать диагностическое выскабливание.
У некоторых женщин кровотечение "отмены" может не развиваться
во время перерыва в приеме драже. Если комбинированные пероральные
контрацептивы принимались согласно указаниям, маловероятно наличие
беременности. Тем не менее, если до этого комбинированные
пероральные контрацептивы принимались нерегулярно или если
отсутствуют подряд 2 кровотечения "отмены", до продолжения приема
комбинированных пероральных контрацептивов должна быть исключена
беременность.
Этинилэстрадиол+Дроспиренон&
Фармгруппа - контрацептивное средство (эстроген+гестаген).
Фармдействие. Низкодозированный монофазный пероральный
контрацептив с антиМКС и антиандрогенным действием.
Контрацептивный эффект обусловлен рядом факторов, наиболее важными
из которых являются торможение овуляции и изменение вязкости
шеечной слизи. Эндометрий остается неподготовленным к им-плантации
яйцеклетки. В результате повышения вязкости шеечной слизи
затрудняется проникновение сперматозоидов в полость матки.
Дроспиренон обладает антиМКС активностью, что может
предупреждать повышение массы тела и др. симптомы, связанные с
задержкой жидкости (предотвращает задержку Na+, вызванную
эстрогенами, обеспечивает очень хорошую переносимость и оказывает
положительное воздействие при предменструальном синдроме). В
комбинации с этинилэстрадиолом улучшает липидный профиль и
повышает концентрацию ЛПВП. Обладает антиандрогенной активностью,
что ведет к уменьшению образования акне и снижению продукции
сальных желез, не влияет на вызываемое этинилэстрадиолом повышение
образования глобулина, связывающего половые гормоны (инактивация
эндогенных андрогенов).
Дроспиренон лишен какой-либо андрогенной, эстрогенной, ГКС и
антиГКС активности. Это, в сочетании с антиМКС и антиандрогенным
действием, обеспечивает дроспиренону биохимический и
фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.
Как и все комбинированные пероральные контрацептивы, оказывает
положительное неконтрацептивное влияние: менструальные
кровотечения становятся легче и короче, что снижает риск развития
анемии, болевые ощущения - менее выраженными или полностью
исчезают.
Фармакокинетика. Дроспиренон: при пероральном приеме быстро и
почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь
Сmах - 35 нг/мл, ТСmax - 1-2 ч. Биодоступность - 76-85%. Прием
пищи не влияет на биодоступность. После перорального приема
наблюдается двухфазное снижение концентрации в сыворотке крови с
Т1/2 - 1.6 +/- 0.7 ч и 27 + 7.5 ч. Связывается с сывороточным
альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые
гормоны (индуцируемое этинилэстрадиолом повышение его концентрации
не влияет на степень его связи с белками плазмы), и
кортикостероидсвязывающим глобулином. Средний кажущийся объем
распределения - 3.7 +/- 1.2 л/кг.
Метаболизируется в печени практически без вовлечения системы
цитохрома Р450 (незначительно с участием цитохрома CYP3A5).
Большинство метаболитов в плазме представлены кислотными формами
дроспиренона, производными с открытым лактоновым кольцом, и 4,5-
дигидро-дросперинон-3-сульфатом.
Скорость метаболического клиренса дроспиренона - 1.5 +/- 0.2
мл/мин/кг. В неизмененном виде выводится только в следовых
количествах. Метаболиты выводятся с каловыми массами и мочой в
соотношении 1.2:1.4. T1/2 для метаболитов - 40 ч.
Во время циклового лечения максимальная Css дроспиренона в
сыворотке крови достигается между 7-м и 14-м днем лечения и
составляет 60 нг/мл. Дальнейшее некоторое увеличение сывороточной
концентрации отмечается через 1-6 циклов приема.
Этинилэстрадиол: после перорального приема быстро и полностью
абсорбируется. Тmах после однократного приема 30 мкг - 1-2 ч, Сmах
- 100 пг/мл. Обладает эффектом "первого прохождения" через печень
с высокой индивидуальной вариабельностью. Абсолютная
биодоступность - 36-59%. Сопутствующий прием пищи снижает
биодоступность примерно у 25% людей.
Кажущийся объем распределения - 5 л/кг, связь с белками плазмы
- около 98%.
Подвергается пресистемному конюъгированию в слизистой оболочке
тонкого кишечника и в печени. Первично метаболизируется путем
ароматического гидроксилирования, при этом образуются различные
гидроксилированные и метилированные метаболиты, представленные как
в виде свободных метаболитов, так и в виде конъюгатов с
глюкуроновой и серной кислотами. Метаболизируется полностью.
Скорость метаболического клиренса - 2.3-7 мл/мин/кг. Практически
не выводится в неизмененном виде. Метаболиты выводятся с мочой и
желчью в соотношении 4:6. T1/2 метаболитов - 24 ч. Т1/2 - 6.8-26.1
ч.
Сss достигается в течение второй половины цикла лечения.
Показания. Контрацепция.
Противопоказания. Гиперчувствительность, тромбоз (венозный и
артериальный) в настоящее время или в анамнезе (в т.ч. тромбоз
глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда,
цереброваскулярные нарушения), состояния, предшествующие тромбозу
(в т.ч. транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее
время и в анамнезе, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями,
наличие тяжелых или множественных факторов риска венозного или
артериального тромбоза, тяжелые заболевания печени (до
нормализации "печеночных" проб) в настоящее время или в анамнезе,
опухоли печени (доброкачественные или злокачественные), в т.ч. в
анамнезе; тяжелая или острая почечная недостаточность,
гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или
молочных желез или подозрение на них, вагинальное кровотечение
неясного генеза, беременность или подозрение на нее, период
лактации.
С осторожностью. Предрасположенность к тромбозу (наследственная
или приобретенная), заболевания ССС (в т.ч. артериальная
гипертензия, клапанные пороки сердца, фибрилляция предсердий),
ожирение, дислипопротеинемия, гипертриглицеридемия, длительная
иммобилизация, хирургическое вмешательство, операции на нижних
конечностях или обширная травма, послеродовый период, сахарный
диабет, СКВ, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона,
неспецифический язвенный колит, серповидно-клеточная анемия,
мигрень, гиперкалиемия, желтуха и/или зуд, связанные с холестазом,
с ухудшением во время бывшей беременности, холелитиаз, порфирия,
хорея Сиденгама, герпес беременных в анамнезе, отосклероз (в т.ч.
в анамнезе с ухудшением во время беременности), хлоазма.
Дозирование. Внутрь, по 1 таблетке, по порядку, указанному на
упаковке, каждый день примерно в одно и то же время с небольшим
количеством воды, непрерывно в течение 21 дня. Прием каждой
следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время
которого наблюдается менструальноподобное кровотечение. Оно обычно
начинается на 2-3-й день от приема последней таблетки и может не
закончиться до начала приема новой упаковки.
При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в
предыдущем месяце прием препарата начинается в первый день
менструального цикла (первый день менструального кровотечения).
Допускается начало приема на 2-5-й день менструального цикла, но в
этом случае рекомендуется дополнительно использовать барьерный
метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из
первой упаковки.
При переходе с приема др. комбинированных пероральных
контрацептивов предпочтительно начать прием препарата на следующий
день после приема последней активной таблетки из предыдущей
упаковки, но не позднее следующего дня после обычного 7-дневнрго
перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 таблетку) или
после приема последней неактивной таблетки (для препаратов,
содержащих 28 таблеток в упаковке).
При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены
(мини-пили, инъекционные формы, имплантат): с мини-пили можно
перейти в любой день (без перерыва), с имплантата - в день его
удаления, с инъекционной формы - со дня, когда должна была быть
сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо
использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение
первых 7 дней приема таблеток.
После аборта в I триместре беременности можно начать прием
немедленно. При соблюдении этого условия нет необходимости в
дополнительной контрацептивной защите.
После родов или аборта во II триместре беременности прием
препарата рекомендуется начать на 21-28-й день. Если прием начат
позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод
контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. В случае
наличия полового контакта до начала приема препарата должна быть
исключена беременность или необходимо дождаться первой
менструации.
Прием пропущенных таблеток: если опоздание в приеме таблетки
составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается.
Необходимо принять таблетку как можно скорее, следующая
принимается в обычное время.
Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч (интервал
с момента приема последней таблетки больше 36 ч), контрацептивная
защита может быть снижена. В случае пропуска на 1-2 нед приема
препарата необходимо принять последнюю пропущенную таблетку как
можно скорее (даже если это означает прием 2 таблеток
одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время.
Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции
в течение следующих 7 дней. Если половое сношение имело место в
течение 1 нед перед пропуском таблетки, необходимо учитывать
вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток
пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме
препарата, тем выше риск наступления беременности.
В случае пропуска на 3 нед приема препарата, необходимо принять
последнюю пропущенную таблетку как можно скорее (даже если это
означает прием 2 таблеток одновременно). Следующую таблетку
принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован
барьерный метод контрацепции в течение следующих 7 дней. Кроме
того, прием таблеток из новой упаковки должен быть начат, как
только закончится текущая упаковка, т.е. без перерыва. Вероятнее
всего, кровотечения "отмены" не будет до конца второй упаковки, но
могут наблюдаться "мажущие" кровянистые выделения или маточное
кровотечение "отмены" в дни приема препарата из второй упаковки.
В случае пропуска в приеме таблеток и отсутствия в первый
свободный от приема препарата интервал кровотечения "отмены"
необходимо исключить беременность.
В случае пропуска приема препарата можно руководствоваться
следующими двумя основными правилами: прием препарата никогда не
должен быть прерван более чем на 7 дней; 7 дней непрерывного
приема таблеток требуются для достижения адекватного подавления
гипоталмо-гипофизарно-яичниковой системы.
В случае рвоты в пределах 3-4 ч после приема таблетки
всасывание может быть неполным. В этом случае необходимо соблюдать
правила приема препарата в случае пропуска таблеток. Если
пациентка не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она
должна принять при необходимости дополнительную таблетку (или
несколько таблеток) из др. упаковки.
Для отсрочки дня начала менструации необходимо продолжить прием
таблеток из новой упаковки сразу после того, как приняты все
таблетки из предыдущей, без перерыва в приеме. Таблетки из новой
упаковки можно принимать максимально до тех пор, пока упаковка не
закончится. На фоне приема препарата из второй упаковки могут
отмечаться "мажущие" кровянистые выделения из влагалища или
маточные кровотечения "прорыва". Возобновить прием препарата из
новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.
Для переноса дня начала менструации на др. день недели следует
укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на
сколько необходимо перенести начало менструации. Чем короче
интервал, тем выше риск кровотечения "отмены" и в дальнейшем
"мажущих" выделений и "прорывных" кровотечений во время приема
второй упаковки (так же как в случае отсрочки начала менструации).
Побочное действие. Болезненность молочных желез, выделения из
молочных желез, головная боль, мигрень, изменение либидо, снижение
настроения, плохая переносимость контактных линз, тошнота, рвота,
изменения влагалищной секреции, кожные реакции, задержка жидкости,
изменение массы тела, реакция гиперчувствительности. Иногда -
хлоазма, особенно при наличии в анамнезе хлоазмы беременных.
Передозировка. Симптомы: тошнота, рвота и незначительно
выраженное вагинальное кровотечение.
Лечение - симптоматическое. Специфического антидота нет.
Взаимодействие. Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин и
рифампицин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин повышают клиренс
половых гормонов, что может привести к кровотечениям "прорыва" или
снижению надежности контрацепции. Максимальная ферментативная
индукция обычно не проявляется в течение 2-3 нед, но может затем
сохраняться по крайней мере в течение 4 нед после прекращения
лекарственной терапии.
Ампициллины и тетрациклины снижают надежность контрацепции.
Механизм этого действия не выяснен.
При одновременном приеме вышеперечисленных ЛС и в течение 7
дней после их отмены необходимо временно использовать барьерный
метод контрацепции (для рифампицина - в течение 28 дней после его
отмены). Если сопутствующее назначение ЛС начато в конце приема
упаковки перорального контрацептива, следующая упаковка должна
быть начата без обычного перерыва в приеме.
У женщин, длительное время получающих ЛС, влияющие на ферменты
печени, необходимо рассмотреть возможность применения др. методов
контрацепции.
Имеется теоретическая возможность повышения концентрации
сывороточного К+ у женщин, получающих пероральные контрацептивы
одновременно с др. ЛС, увеличивающими концентрацию К+ в сыворотке
крови: ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина-II,
некоторые противовоспалительные ЛС (например, индометацин),
калийсберегающие диуретики и антагонисты альдостерона. Однако в
исследовании, оценивающем взаимодействие ингибитора АПФ с
комбинацией дроспиренон-эстрадиол у женщин с умеренной
артериальной гипертензией, не было выявлено достоверного различия
между сывороточными концентрациями К+ у женщин, получавших
эналаприл и плацебо.
Особые указания. Ряд эпидемиологических исследований выявили
некоторое повышение частоты развития венозных и артериальных
тромбозов и тромбоэмболии при приеме комбинированных пероральных
контрацептивов.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), манифестирующая в виде тромбоза
глубоких вен и/или тромбоэмболии легких, может развиваться во
время использования всех комбинированных пероральных
контрацептивов. Приблизительная частота ВТЭ у женщин, принимающих
пероральные контрацептивы с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг
этинилэстрадиола), составляет до 4 на 10 тыс. женщин в год в
сравнении с 0.5-3 на 10 тыс. женщин, не использующих пероральные
контрацептивы. Однако частота ВТЭ, развивающейся при приеме
комбинированных пероральных контрацептивов, меньше, чем частота,
связанная с беременностью (6 на 10 тыс. беременных женщин в год).
У женщин, принимающих комбинированные пероральные
контрацептивы, описаны крайне редкие случаи тромбоза др.
кровеносных сосудов, например печеночных, мезентериальных,
почечных артерий и вен, центральной вены сетчатки и ее ветвей.
Связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не
доказана.
Женщине необходимо прекратить прием препарата и обратиться к
врачу при развитии симптомов венозного или артериального тромбоза,
которые могут включать одностороннюю боль в ноге и/или отек;
внезапную сильную боль в груди, с иррадиацией или без в левую
руку; внезапную одышку; внезапную атаку кашля; любую необычную,
сильную, длительную головную боль; усиление частоты и тяжести
мигрени, внезапную частичную или полную потерю зрения; диплопию;
нечленораздельную речь или афазию; головокружение; потерю сознания
с или без судорожного припадка; слабость или очень значительную
потерю чувствительности, внезапно появившуюся с одной стороны или
в одной части тела; моторные нарушения; "острый" живот.
Риск тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии
повышается: с возрастом, у курящих (с увеличением количества
выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск в дальнейшем
повышается, особенно у женщин старше 35 лет), при наличии
семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии
когда-либо у близких родственников или родителей в относительно
молодом возрасте), ожирения (индекс массы тела более чем 30),
дислипопротеинемии, артериальной гипертензии, заболеваний клапанов
сердца, фибрилляции предсердий, длительной иммобилизации,
серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах
или обширной травмы. В этих ситуациях желательно прекратить
использование комбинированных пероральных контрацептивов (в случае
планируемой операции по крайней мере за 4 нед до нее) и не
возобновлять прием в течение 2 нед после окончания иммобилизации.
Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии в послеродовом
периоде.
Циркуляторные нарушения также могут отмечаться при сахарном
диабете, СКВ, гемолитико-уремическом синдроме, хронических
воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или
|
