|
Стр. 112
пресистемному метаболизму, биодоступность - 50% при первом приеме
и возрастает до 70% при повторном применении. Связь с белками
плазмы - 10%. ТСmах - 1.5-2 ч после приема обычных таблеток и 6-12
ч - после приема пролонгированных форм, 20 мин - после в/в
введения. В ходе курсового лечения биодоступность возрастает.
Прием пищи повышает биодоступность на 20-40%. Через 1 ч после в/в
введения 20 мг Сmах - 200 нмоль/л. Дозозависимое повышение
плазменной концентрации наблюдается в диапазоне доз 5-20 мг.
Быстро распределяется в тканях, проникает через ГЭБ,
плацентарный барьер. Проникает в материнское молоко (концентрация
выше, чем в плазме).
Метаболизируется в печени, 2 метаболита обладают бета-
адреноблокирующей активностью. В метаболизме препарата принимает
участие ферментная система CYP2D6. Свыше 95% в/в введенной дозы
выделяется почками, 3-10% - в неизмененном виде. Т1/2 - от 3.5 до
7 ч при приеме внутрь и 5-15 мин - при в/в введении. Системный
клиренс при в/в введении - 1 л/ мин. Не удаляется при гемодиализе.
Значительное накопление метаболитов наблюдается у пациентов с
КК 5 мл/мин, при этом бета-адреноблокирующая активность препарата
не увеличивается.
Биодоступность увеличивается при циррозе печени, при этом
сокращается его общий клиренс (больные с наложенным портокавальным
анастомозом имеют общий клиренс после в/в введения около 300
lk/мин, a AUC - в 6 раз выше, чем у здоровых людей).
Метопролола сукцинат при приеме внутрь создает меньшую Сmах, но
более длительно сохраняющуюся. Сmах составляет 1/4-1/2 от Сmах
одинаковой дозы тартрата. Биодоступность в дозах от 50 до 400 мг
(1 раз в сутки) составляет 77% от таковой после приема аналогичной
дозы тартрата.
Показания. ИБС, стенокардия напряжения, нестабильная
стенокардия, инфаркт миокарда (острая фаза, а также вторичная
профилактика).
Артериальная гипертензия, гипертонический криз.
ХСН (компенсированная) в комбинации с диуретиками, ингибиторами
АПФ и сердечными гликозидами.
Нарушения ритма (в т.ч. при общей анестезии) - синусовая
тахикардия, желудочковая и суправентрикулярная аритмии (в т.ч.
наджелудочковая тахикардия, мерцательная тахиаритмия, трепетание
предсердий, предсердная тахикардия, тахиаритмии, вызываемые
наперстянкой, катехоламинами, желудочковая экстрасистолия, аритмии
на фоне пролапса митрального клапана), врожденный синдром
удлиненного интервала Q-T.
Тиреотоксикоз (комплексная терапия), абстинентный синдром,
мигрень (профилактика), тремор (эссенциальный, старческий),
состояние тревоги (вспомогательное лечение), акатизия на фоне
нейролептиков.
Противопоказания. Гиперчувствительность, кардиогенный шок, AV
блокада II-III ст., SA блокада, СССУ, синусовая брадикардия (ЧСС
менее 50/мин), острая СН или декомпенсированная ХСН, стенокардия
Принцметала, артериальная гипотензия, острый инфаркт миокарда (PQ
более 0.24 сек или систолическом АД менее 100 мм рт. ст.); период
лактации, одновременный прием ингибиторов МАО или одновременное
в/в введение верапамила.
С осторожностью. Сахарный диабет, метаболический ацидоз,
бронхиальная астма, ХОБЛ (эмфизема легких, хронический
обструктивный бронхит), печеночная недостаточность, ХПН,
миастения, феохромоцитома, тиреотоксикоз, депрессия (в т.ч. в
анамнезе), псориаз, облитерирующие заболевания периферических
сосудов ("перемежающаяся" хромота, синдром Рейно), беременность,
детский возраст (эффективность и безопасность не определены),
пожилой возраст.
Дозирование. Внутрь, с едой или сразу после еды, таблетки можно
делить пополам, но не разжевывать и запивать жидкостью, для
лекарственных форм пролонгированного действия - глотать целиком,
не раздавливать, не разламывать (кроме метопролола сукцината и
тартрата), не разжевывать.
При артериальной гипертензии средняя доза - 100-150 мг/сут. в 1-
2 приема, при необходимости - 200 мг/сут.
При стенокардии - 50 мг 2-3 раза в сутки.
При гиперкинетическом кардиальном синдроме (при тиреотоксикозе,
ВСД) - 50 мг 1-2 раза в сутки.
При тахиаритмии - 50 мг 2-3 раза в сутки, при необходимости -
200-300 мг/сут.
Вторичная профилактика инфаркта миокарда - 200 мг/сут.
Профилактика мигрени - 100-200 мг/сут. в 2-4 приема.
Для купирования пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии
вводится парентерально, в условиях стационара. Вводят медленно,
дозу 2-5 мг (1-2 мг/мин). При отсутствии эффекта введение может
быть повторено через 5 мин. Увеличение дозы свыше 15 мг обычно не
приводит к большей выраженности действия. После купирования
приступа аритмии больных переводят на пероральное введение в дозе
50 мг 4 раза в сутки, причем первая доза принимается через 15 мин
после прекращения в/в введения.
В острой стадии инфаркта миокарда немедленно после
госпитализации пациента (при постоянном контроле за гемодинамикой:
ЭКГ, ЧСС, AV проводимостью, АД) следует ввести болюсно в/в 5 мг,
повторяют введение каждые 2 мин до достижения суммарной дозы 15
мг. При хорошей переносимости через 15 мин - внутрь, 25-50 мг
каждые 6 ч, в течение 2 сут. Пациентам, которые плохо перенесли
введение полной в/в дозы, следует начать пероральное введение,
начиная с приема половинной дозы. Поддерживающая терапия
продолжается в дозах 200 мг/сут. (за 2 приема), в течение 3 мес. -
3 лет.
Пожилым пациентам рекомендуется начинать лечение с 50 мг/сут.
Почечная недостаточность не требует коррекции дозы. При
печеночной недостаточности целесообразно назначать др. бета-
адреноблокаторы, не подвергающиеся метаболизму в печени.
Побочное действие. Со стороны нервной системы: повышенная
утомляемость, слабость, головная боль, замедление скорости
психических и двигательных реакций. Редко: парестезии в
конечностях (у больных с "перемежающейся" хромотой и синдромом
Рейно), тремор, судороги, депрессия, беспокойство, снижение
внимания, сонливость, бессонница, "кошмарные" сновидения,
спутанность сознания или кратковременная потеря памяти,
галлюцинации, астения, миастения.
Со стороны органов чувств: редко - снижение зрения, снижение
секреции слезной жидкости, сухость и болезненность глаз,
конъюнктивит, шум в ушах, снижение слуха.
Со стороны ССС: синусовая брадикардия, снижение АД,
ортостатическая гипотензия (головокружение, иногда потеря
сознания). Редко - снижение сократимости миокарда, развитие
(усугубление) ХСН (отеки, отечность стоп и/ или нижней части
голеней, одышка), нарушения ритма сердца, проявление ангиоспазма
(усиление нарушения периферического кровообращения, похолодание
нижних конечностей, синдром Рейно), нарушение проводимости
миокарда, кардиалгия. Очень редко - усугубление ранее
существовавших нарушений AV проводимости.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боль в
животе, сухость во рту, запоры или диарея, в отдельных случаях -
нарушение функции печени (темная моча, желтушность склер или кожи,
холестаз), изменения вкуса.
Со стороны кожных покровов: высыпания на коже (обострение
псориаза), псориазоподобные кожные реакции, гиперемия кожи,
экзантема, фотодерматоз, усиление потоотделения, обратимая
алопеция.
Со стороны дыхательной системы: заложенность носа, бронхоспазм
при назначении в высоких дозах (утрата селективности и/или у
предрасположенных пациентов), одышка.
Со стороны эндокринной системы: гипергликемия (у больных
инсулинонезависимым сахарным диабетом), гипогликемия (у больных,
получающих инсулин), гипотиреоидное состояние.
Аллергические реакции: крапивница, кожный зуд, сыпь.
Лабораторные показатели: тромбоцитопения (необычные
кровотечения и кровоизлияния), агранулоцитоз, лейкопения,
повышение активности "печеночных" ферментов, гипербилирубинемия.
Влияние на плод: внутриутробная задержка роста, гипогликемия,
брадикардия.
Прочие: боль в спине или суставах, увеличение массы тела,
снижение либидо и/или потенции, при резком прекращении лечения -
синдром "отмены" (усиление приступов стенокардии, повышение АД).
Передозировка. Симптомы: выраженная тяжелая синусовая
брадикардия, головокружение, AV блокада (вплоть до развития полной
поперечной блокады и остановки сердца), снижение АД, обморочные
состояния, аритмия, желудочковая экстрасистолия, СН, кардиогенный
шок, остановка сердца, бронхоспазм, потеря сознания, кома,
тошнота, рвота, цианоз. Первые признаки передозировки проявляются
через 20 мин - 2 ч после приема препарата.
Лечение: промывание желудка и назначение адсорбирующих ЛС;
симптоматическая терапия: при выраженном снижении АД - больной
должен находиться в положении Тренделенбурга; в случае чрезмерного
снижения АД, брадикардии и СН - в/в, с интервалом в 2-5 мин, бета-
адреностимуляторы - до достижения желаемого эффекта или в/в 0.5-2
мг атропина сульфата. При отсутствии положительного эффекта -
допамин, добутамин или норэпинефрин. В качестве последующих мер
возможно назначение 1-10 мг глюкагона, постановка трансвенозного
интракардиального электростимулятора. При бронхоспазме следует
ввести в/в стимуляторы бета2-адренорецепторов. При судорогах -
медленное в/в введение диазепама. Гемодиализ неэффективен.
Взаимодействие. Аллергены, используемые для иммунотерапии, или
экстракты аллергенов для кожных проб повышают риск возникновения
тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии у больных,
получающих метопролол. Йодсодержащие рентгеноконтрастные ЛС для
в/в введения повышают риск развития анафилактических реакций.
Фенитоин при в/в введении, ЛС для ингаляционной обшей анестезии
(производные углеводородов) повышают выраженность
кардиодепрессивного действия и вероятность снижения АД.
Изменяет эффективность инсулина и пероральных гипогликемических
ЛС, маскирует симптомы развивающейся гипогликемии (тахикардию,
повышение АД).
Снижает клиренс лидокаина и ксантинов (кроме дифиллина) и
повышает их концентрацию в плазме, особенно у больных с исходно
повышенным клиренсом теофиллина под влиянием курения.
Гипотензивный эффект ослабляют НПВП (задержка Na+ и блокада
синтеза Pg почками), ГКС и эстрогены (задержка Na+).
Сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, БМКК
(верапамил, дилтиазем), амиодарон и др. антиаритмические ЛС
повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV блокады,
остановки сердца и СН. Нифедипин может приводить к значительному
снижению АД.
Диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и др.
гипотензивные ЛС могут привести к чрезмерному снижению АД.
Удлиняет действие недеполяризующих миорелаксантов и
антикоагулянтный эффект кумаринов.
Три- и тетрациклические антидепрессанты, антипсихотические ЛС
(нейролептики), этанол, седативные и снотворные ЛС усиливают
угнетение ЦНС.
Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО
вследствие значительного усиления гипотензивного действия, перерыв
в лечении между приемом ингибиторов МАО и метопролола должен
составлять не менее 14 дней.
Негидрированные алкалоиды спорыньи повышают риск развития
нарушений периферического кровообращения.
Особые указания. Контроль за больными, принимающими бета-
адреноблокаторы, включает наблюдение за ЧСС и АД (в начале приема
- ежедневно, затем 1 раз в 3-4 мес.), концентрацией глюкозы в
крови у больных диабетом (1 раз в 4-5 мес.). Следует обучить
больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о
необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50/мин.
Возможно усиление выраженности аллергических реакций (на фоне
отягощенного аллергологического анамнеза) и отсутствие эффекта от
введения обычных доз эпинефрина.
У пожилых пациентов рекомендуется осуществлять контроль функции
почек (1 раз в 4-5 мес.). Может усилить симптомы нарушения
периферического артериального кровообращения. Пациентам с
нарушениями сердечного ритма, у которых систолическое АД ниже 100
мм рт. ст., следует вводить в/в только при соблюдении особых мер
предосторожности (существует риск дальнейшего снижения АД). Отмену
препарата проводят постепенно, сокращая дозу в течение 10 дней.
При артериальной гипертензии эффект наступает через 2-5 дней,
стабильное действие отмечается через 1-2 мес.
При стенокардии напряжения подобранная доза препарата должна
обеспечивать ЧСС в покое в пределах 55-60 уд/мин, при нагрузке -
не более 110 уд/мин. У "курильщиков" эффективность бета-
адреноблокаторов ниже.
При комбинированной терапии с клонидином прием последнего
следует прекращать через несколько дней после отмены метопролола,
во избежание гипертонического криза. При дозе выше 200 мг/сут.
уменьшается кардиоселектив-ность.
Метопролол может маскировать некоторые клинические проявления
тиреотоксикоза (например, тахикардию). Резкая отмена у больных с
тиреотоксикозом противопоказана, поскольку способна усилить
симптоматику.
При сахарном диабете может замаскировать тахикардию, вызванную
гипогликемией. В отличие от неселективных бета-адреноблокаторов
практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию и не
задерживает восстановление концентрации глюкозы в крови до
нормального уровня.
При необходимости назначения пациентам с бронхиальной астмой в
качестве сопутствующей терапии используют бета2-адреностимуляторы;
при феохромоцитоме - альфа-адреноблокаторы.
При необходимости проведения хирургического вмешательства
необходимо предупредить анестезиолога о проводимой терапии (выбор
ЛС для общей анестезии с минимальным отрицательным инотропным
действием), отмена препарата не рекомендуется.
Реципрокную активацию n.vagus можно устранить в/в введением
атропина (1-2 мг).
ЛС, снижающие запасы катехоламинов (например, резерпин), могут
усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные,
принимающие такие сочетания ЛС, должны находиться под постоянным
наблюдением врача на предмет выявления чрезмерного снижения АД или
брадикардии.
В случае появления у больных пожилого возраста нарастающей
брадикардии (менее 50/мин), артериальной гипотензии (систолическое
АД ниже 100 мм рт. ст.), AV блокады, бронхоспазма, желудочковых
аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо
уменьшить дозу или прекратить лечение. Рекомендуется прекращать
терапию при появлении кожных высыпаний и развитии депрессии,
вызванной приемом бета-адреноблокаторами.
Отмену препарата проводят постепенно, сокращая дозу в течение
10 дней. При резком прекращении лечения может возникнуть синдром
"отмены" (усиление приступов стенокардии, повышение АД). Особое
внимание при отмене препарата необходимо уделить больным
стенокардией.
Больные, пользующиеся контактными линзами, должны учитывать,
что на фоне лечения бета-адреноблокаторами возможно уменьшение
продукции слезной жидкости.
Во время беременности назначают только по строгим показаниям (в
связи с возможным развитием у новорожденного брадикардии,
гипотензии, гипогликемии и паралича дыхания). Лечение необходимо
прерывать за 48-72 ч до родов. В тех случаях, когда это
невозможно, необходимо обеспечивать строгое наблюдение за
новорожденными в течение 48-72 ч после родоразрешения.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении
автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами
деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и
быстроты психомоторных реакций.
Метотрексат
Фармгруппа - противоопухолевое средство - антиметаболит.
Фармдействие. Противоопухолевое, цитостатическое средство
группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу,
участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в
тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов,
необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).
Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо
чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки
злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки,
эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого
пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает
иммунодепрессивным действием.
Фармакокинетика. Всасывание при пероральном приеме зависит от
дозы: при приеме 30 мг/кв. м всасывается хорошо, средняя
биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах,
превышающих 80 мг/кв. м (полагают, вследствие насыщения).
У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%. ТСmах -
40 мин - 4 ч при пероральном и 30-60 мин - при в/м введении. Пища
замедляет всасывание и снижает Сmах. Связь с белками плазмы -
около 50%, преимущественно с альбумином. Объем распределения -
0.18 л/кг.
При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения
практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения
в СМЖ достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное
молоко.
После перорального введения частично метаболизируется кишечной
флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с
образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы,
также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.
Т1/2 у больных, получающих менее 30 мг/кв. м препарата, в
начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая
является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15
ч - при использовании больших доз препарата. При ХПН обе фазы
выведения препарата могут быть значительно удлинены.
Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем
клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-
90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с
последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у
больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или
транссудатом значительно замедлено. При повторном введении
накапливается в тканях в виде полиглутаматов.
Показания. Рак молочной железы, эпидермоидный рак головы и шеи,
рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклсточный), трофобластические
опухоли (хорионэпителиома матки, пузырный занос, в т.ч.
деструирующий), рак шейки матки, рак яичника, рак мочевого пузыря,
колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной
железы, рак яичка, острый лимфобластный лейкоз, лейкозная
инфильтрация мозговых оболочек (профилактика и лечение), острый
миелобластный лейкоз, неходжкинские лимфомы (в первую очередь
лимфосаркома, особенно у детей, и лимфома Беркитта),
лимфогранулематоз, грибовидный микоз, неметастатическая
остеосаркома, саркома мягких тканей, рак мозговых оболочек.
Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный
артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит.
Противопоказания. Гиперчувствительность, иммунодефицит,
беременность, период лактации.
При лечении псориаза и ревматических заболеваний
(дополнительно): тяжелое угнетение костномозгового кроветворения,
тяжелая печеночная/почечная недостаточность.
С осторожностью. Асцит, дегидратация, обструктивные заболевания
ЖКТ, плевральный или перитонеальный выпот, ХПН, паразитарные и
инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной
природы - риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в
настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт
с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая
фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный
или подозреваемый); подагра (в т.ч. в анамнезе) или уратный
нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе), почечная недостаточность,
инфекции и воспаление слизистой оболочки полости рта, тошнота и
рвота (потеря жидкости вследствие выраженной тошноты и рвоты может
привести к усилению токсичности метотрексата), язвенная болезнь
желудка и 12-перстной кишки, язвенный колит, предшествующая химио-
или лучевая терапия, астения.
При лечении злокачественных новообразований (дополнительно):
ацидурия (рН мочи менее 7), угнетение костномозгового
кроветворения.
Дозирование. Внутрь, в/м, в/в, в/а или интратекально (препарат
с консервантом, содержащий бензиловый спирт, запрещается
использовать для интратекального введения и высокодозной терапии).
Таблетки принимают внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.
Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от
схемы химиотерапии, показаний, схемы лечения, "ответа" больного и
переносимости, рассчитываются исходя из площади поверхности тела
или массы тела.
Дозы выше 100 мг/кв. м вводят только в/в капельно (раствор или
концентрат предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы (10 мг
- 0.5-1 л раствора декстрозы) и под прикрытием кальция фолината.
При трофобластических опухолях: внутрь или в/м, 15-30 мг в день
в течение 5 дней, при повторении курса 3-5 раз с интервалом между
курсами 1-2 нед. Обычно после нормализации концентрации ХГ в моче,
которое обычно после третьего или четвертого курса должно
возвратиться к норме или составлять менее 50 МЕ/сут., после чего в
течение периода от 4 до 6 нед следует полное исчезновение
показателей, свидетельствующих о поражениях. После нормализации
содержания ХГ рекомендуется провести дополнительно 1-2 курса
терапии метотрексатом.
При остром лимфобластном лейкозе (в составе комплексной
терапии) - 3.3 мг/кв. м в комбинации с преднизолоном в дозе 60
мг/кв. м или др. препаратом, до достижения ремиссии, затем
переходят на поддерживающую терапию - внутрь или в/м,
рекомендуемая суммарная недельная доза - 30 мг/кв. м, разделенная
на 2 введения, или в/в, 2.5 мг/кг каждые 14 дней.
При лимфоме Беркитта I-III ст. - внутрь, 10-25 мг/сут. (III ст.
в комбинации с др. ЛС). Курс лечения - 4-8 дней. Лечение обычно
включает несколько курсов с перерывом в 7-10 дней.
Лимфосаркома (III ст.): внутрь - 0.625-2.5 мг/кг в день.
При грибовидном микозе: в/м, 50 мг (основание) 1 раз в неделю
или по 25 мг (основание) 2 раза в неделю, или внутрь, 2.5-10
мг/сут. в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или
отмена введения препарата определяется реакцией больного и
гематологическими показателями.
При остеосаркоме: в/в медленно, в течение 4 ч, 12 г/кв. м с
последующим назначением кальция фолината в качестве антидота
(внутрь, в начальной дозе - 15 мг через 24 ч после начала инфузии,
затем - каждые 6 ч, всего в количестве 10 доз; при желудочно-
кишечных явлениях интоксикации переходят на в/м или в/в введение
кальция фолината в той же дозе. Метотрексат вводят на 4, 5, 6, 7,
И, 12, 15, 16, 29, 30, 44 и 45-й нед после хирургической операции
во время проведения комбинированной химиотерапии по схеме,
включающей в себя доксорубицин, цисплатин, блеомицин,
циклофосфамид и дактиномицин. При необходимости дозу метотрексата
можно увеличить до 15 мг/кв. м (основание) для достижения Сmax
метотрексата в сыворотке крови 0.001 моль/л.
При лейкозной инфильтрации мозговых оболочек - интратекально, с
интервалом в 2-5 дней - 12 мг/кв. м.
При выборе режима дозирования по всем остальным показаниям
необходимо руководствоваться специальной литературой.
Дети: в качестве противоопухолевого ЛС: внутрь и в/м - 20-40
мг/кв. м 1 раз в неделю. При лейкозной инфильтрации мозговых
оболочек - интратекально: в возрасте до 1 года - по 6 мг/кв. м,
старше 1 года - 8 мг/кв. м, старше 2 лет - 10 мг/кв. м, старше 3
лет - 12 мг/кв. м каждые 2-5 дней до достижения нормы показателей
СМЖ, после чего рекомендуется дополнительное введение еще 1 дозы,
а затем переходят на профилактические дозы, по величине
совпадающие с лечебными, а по интервалам - строго индивидуальными.
При ревматоидном артрите: начальная доза обычно составляет 7.5
мг 1 раз в неделю одномоментно или по 2.5 мг через каждые 12 ч
(всего 3 раза в неделю). Для достижения оптимального эффекта
недельная доза может быть повышена (не более 20 мг), затем следует
начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной. Оптимальная
длительность терапии неизвестна.
При псориазе начальные дозы - внутрь, в/м или в/в, 10-25 мг/нед
однократно или по 2.5 мг с интервалами в 12 ч 3 раза в неделю до
достижения адекватного эффекта, но не более 30 мг/ нед. Дозу
обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального эффекта
начинают снижение дозы до наиболее низкой эффективной. Дозы для
детей при лечении псориаза и ревматоидного артрита не установлены.
Побочное действие. Со стороны органов кроветворения: лейкопения
и тромбоцитопения (наиболее выражены через 7-10 дней после начала
лечения и восстанавливаются через 7 дней), панцитопения, анемия,
гипогаммаглобулинемия.
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота,
рвота, язвенный стоматит, гингивит, фарингит, редко - энтерит,
эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ, перфорация ЖКТ
(возможно со смертельным исходом), в отдельных случаях (при
длительном ежедневном применении) - гепатотоксичность
(перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая
атрофия печени), повышение активности "печеночных" трансаминаз,
панкреатит.
Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость,
нарушение зрения, афазия, гемипарез, парез, судороги, при
использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных
функций, эмоциональная лабильность; после интратекального введения
или при использовании в высоких дозах - повышение давления СМЖ,
острый химический арахноидит (боль в спине, нарушение зрения,
спутанность сознания, судороги, головокружение, сонливость,
повышение температуры тела, головная боль, необычная
утомляемость), подострая миелопатия, прогрессивная мультифокальная
лейкоэнцефалопатия (развивается на фоне иммунодефицитных
состояний, особенно у лиц старше 50 лет, в т.ч. на фоне приема
иммунодепрессантов - активация вирусов группы папова, которые в
латентном состоянии имеются у 70% здоровых людей).
Со стороны мочеполовой и мочевыделительной системы: цистит,
нефропатия, нарушение функции почек (азотемия, гематурия,
гиперурикемия), нарушения овогенеза и сперматогенеза, дисменорея,
олигоспермия, бесплодие, выкидыш, аномалии развития плода.
Со стороны кожных покровов: бледность кожных покровов, кожная
сыпь (в т.ч. эритематозная), кожный васкулит, алопеция (редко),
фурункулез, депигментация или гиперпигментация, угри,
фотосенсибилизация, экхимозы, телеангиэктазии, эксфолиативный
дерматит, обострение радиационного дерматита и фотоэритемы.
Аллергические реакции: лихорадка, озноб, зуд, сыпь, крапивница,
злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона),
токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия.
Со стороны органов чувств: конъюнктивит, тяжелые нарушение
зрения (в т.ч. корковая слепота - при применении в высоких дозах).
Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких,
интерстициальный пневмонит (в т.ч. фатальный).
Со стороны ССС: перикардиальный выпот, тампонада сердца.
Прочие: иммунодепрессия (снижение устойчивости к инфекционным
заболеваниям): бактериальные инфекции (в т.ч. оппортунистические)
или сеспис, недомогание, остеопороз, сахарный диабет,
генерализованный васкулит, артралгия, миалгия, снижение либидо,
импотенция, гинекомастия, обратимая лимфома.
Передозировка. Симптомы: отсутствуют, диагностируется по
концентрации метотрексата в плазме.
Лечение: введение специфического антидота - кальция фолината по
возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе,
равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят
по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в
сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата
и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию
организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение
метотрексата.
Взаимодействие. Повышает антикоагулянтную активность
производных кумарина или индандиона и/или повышает риск
кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного
фактора и нарушения образования тромбоцитов.
Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при
лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может
потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол,
колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических
противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития
нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на
фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать
аллопуринол).
Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина,
сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной
кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков
(пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов
и гиполипидемических ЛС (колестирамин) усиливает токсичность за
счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения
канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать
развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным
исходом.
НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию
и замедляют элиминацию последнего, что может привести к
смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-
кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием
фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и
индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким Т1/2 за 12-
24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких
дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от
концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует
соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами
метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными
канальцами).
ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например, пробенецид),
повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его
почками.
Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины,
хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его
метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.
Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др.
гепатотоксичные ЛС повышают риск развития гепатотоксичности.
Фолатсодержащие ЛС (в т.ч. поливитамины) уменьшают токсическое
влияние метотрексата на костный мозг.
L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия
метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.
Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может
привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и
стоматита.
Ацикловир для парентерального применения на фоне
интратекального введения метотрексата повышает риск развития
неврологических нарушений.
Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после
начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие
синергидного цитотоксичного эффекта (коррекцию режима дозирования
рекомендуется проводить на основании контроля гематологических
показателей).
Гематотоксичные ЛС повышают риск развития гематотоксичности
метотрексата.
Снижает клиренс теофилина.
Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата
для приема внутрь.
У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом,
получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией
(метоксален и УФО), был выявлен рак кожи.
Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения
костного мозга.
Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому
интервал между введением живых и инактивированных вирусных вакцин
варьирует от 3 мес. до 1 года.
Особые указания. Метотрексат является цитотоксичным препаратом,
поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.
Следует избегать зачатия, когда один из партнеров принимал
метотрексат (мужчины - 3 мес. после лечения, женщины - не менее
одного овуляционного цикла).
Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо
контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и
тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3-5 дней в течение
первого месяца, затем 1 раз в 7-10 дней, в период ремиссии - 1 раз
в 1-2 нед), активность "печеночных" трансаминаз, функцию почек
(азот мочевины, КК и/или креатинин сыворотки), концентрацию
мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить
рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль за состоянием
костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения,
1 раз в период лечения и по окончании курса. При лечении высокими
дозами необходимо дополнительно определять концентрацию
метотрексата в плазме, рН мочи (перед каждым введением и каждые 6
ч на протяжении всего периода применения кальция фолината в
качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не
станет ниже 0.05 мкмоль/л, для обеспечения рН выше 7 с тем, чтобы
свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка
препарата или его метаболитов в моче).
После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для
уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция
фолината.
Необходимо проводить исследования полости рта больного на
наличие изъязвлений перед каждым применением.
При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом
необходимо прервать вследствие высокого риска развития
геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые
могут привести к гибели больного.
Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов
острой или хронической гепатотоксичности (в т.ч. к фиброзу и
циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается
после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или
более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1.5 г и
может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект
может быть также обусловлен отягощенным сопутствующим анамнезом
(алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом.
Для объективизации функции печени наряду с биохимическими
параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом
или через 2-4 мес. после начала лечения; при общей кумулятивной
дозе 1.5 г и после каждых дополнительных 1-1.5 г. При умеренном
фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом
отменяют; при фиброзе легкой формы обычно рекомендуют повторную
биопсию через 6 мес. Во время первоначальной терапии возможны
незначительные гистологические изменения печени (незначительные
портальное воспаление и жировые изменения), что не является
основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на
необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.
Не следует подвергать незащищенную кожу слишком длительному
солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна
реакция фотосенсибилизации).
Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в
интервале от 3 мес. до 1 года после приема препарата; др. членам
семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от
иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать
контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или
носить защитную маску, закрывающую нос и рот).
Метоциния йодид
Фармгруппа - м-холиноблокатор.
Фармдействие. Оказывает преимущественно блокирующее влияние на
периферические м-холинергические рецепторы, снижает тонус гладкой
мускулатуры внутренних органов, уменьшает секрецию желез ЖКТ,
бронхиальных и потовых желез, повышает ЧСС, улучшает AV
проводимость. По сравнению с атропином, в меньшей степени вызывает
расширение зрачка, паралич аккомодации и повышение внутриглазного
давления.
Фармакокинетика. Является моночетвертичным аммониевым
основанием, не проникает через ГЭБ (лишен центрального действия).
Плохо проникает через гематоофтальмический барьер (обладает слабым
действием на глаз). При пероральном использовании плохо
всасывается.
Показания. Спазм гладкой мускулатуры внутренних органов,
язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический гастрит,
желчная, почечная и печеночная колики, гиперсекреция слюнных и
бронхиальных желез, премедикация перед операцией с целью
уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез, профилактика
выкидыша, преждевременных родов.
Противопоказания. Гиперчувствительность.
С осторожностью. Заболевания ССС, при которых увеличение ЧСС
может быть нежелательно: мерцательная аритмия, тахикардия, ХСН,
ИБС, митральный стеноз, артериальная гипертензия, острое
кровотечение;
тиреотоксикоз (возможно усиление тахикардии);
повышенная температура тела (может еще повышаться вследствие
подавления активности потовых желез);
рефлюкс-эзофагит, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы,
сочетающаяся с рефлюкс-эзофагитом (снижение моторики пищевода и
желудка и расслабление нижнего пищеводного сфинктера могут
способствовать замедлению опорожнения желудка и усилению
гастроэзофагеального рефлюкса через сфинктер с нарушенной
функцией);
заболевания ЖКТ, сопровождающиеся непроходимостью: ахалазия и
стеноз привратника (возможно снижение моторики и тонуса,
приводящее к непроходимости и задержке содержимого желудка);
атония кишечника у больных пожилого возраста или ослабленных
больных (возможно развитие непроходимости), паралитическая
непроходимость кишечника (возможно развитие непроходимости);
заболевания с повышенным внутриглазным давлением:
закрытоугольная (мидриатический эффект, приводящий к повышению
внутриглазного давления, может вызывать острый приступ) и
открытоугольная глаукома (мидриатический эффект может вызывать
некоторое повышение внутриглазного давления; может потребоваться
коррекция терапии), возраст старше 40 лет (опасность проявления
недиагностированной глаукомы);
неспецифический язвенный колит (высокие дозы могут угнетать
перистальтику кишечника, повышая вероятность паралитической
непроходимости кишечника; кроме того, возможно проявление или
обострение такого тяжелого осложнения, как токсический мегаколон);
сухость во рту (длительное применение может вызывать дальнейшее
усиление выраженности ксеростомии);
печеночная недостаточность (снижение метаболизма) и почечная
недостаточность (риск развития побочных эффектов вследствие
снижения выведения);
хронические заболевания легких, особенно у детей младшего
возраста и ослабленных больных (уменьшение бронхиальной секреции
может приводить к сгущению секрета и образованию пробок в
бронхах);
миастения (состояние может ухудшаться из-за ингибирования
действия ацетилхолина);
вегетативная (автономная) невропатия (задержка мочи и паралич
аккомодации могут усиливаться), гипертрофия предстательной железы
без обструкции мочевыводящих путей, задержка мочи или
предрасположенность к ней или заболевания, сопровождающиеся
обструкцией мочевыводящих путей (в т.ч. шейки мочевого пузыря
вследствие гипертрофии предстательной железы);
гестоз (возможно усиление артериальной гипертензии);
повреждения мозга у детей (эффекты со стороны ЦНС могут
усиливаться);
болезнь Дауна (возможно необычное расширение зрачков и
повышение ЧСС);
центральный паралич у детей (реакция на антихолинергические ЛС
может быть наиболее выражена), тахикардия (может усиливаться).
Дозирование. Внутрь, до еды, по 2-4 мг, 2-3 раза в сутки.
Максимальная разовая доза - 5 мг, суточная - 15 мг.
В/м, в/в, п/к, по 0.5-1 мг 2-3 раза в сутки. Максимальная
разовая доза - 2 мг, суточная - 6 мг.
Побочное действие. Сухость во рту, тахикардия, жажда, дисфагия,
запоры, задержка мочи, расширение зрачков, паралич аккомодации,
повышение внутриглазного давления.
Передозировка. Симптомы: усиление холиноблокирующих эффектов,
мерцательная аритмия.
Лечение: антихолинэстеразные ЛС.
Взаимодействие. Усиливает эффекты др. М-холиноблокаторов.
Особые указания. При появлении побочных эффектов следует
увеличить интервал между введениями или снизить дозу.
Метралиндол
Фармгруппа - антидепрессант.
Фармдействие. Тетрациклический антидепрессант с преимущественно
стимулирующим действием. Является обратимым ингибитором МАО типа
А, активирует норадренергические и серотонинергические процессы в
ЦНС. Частично ингибирует МАО типа Б. Тормозит обратный
нейрональный захват моноаминов М-холиноблокирующим действием не
обладает. Усиливает прессорные эффекты эпинефрина, тирамина и др.
аминов.
Показания. Депрессии различного генеза (шизофрения, маниакально-
депрессивный психоз, органические заболевания головного мозга,
циклотимия) с преобладанием гипо- и энергических расстройств.
Вялоапатическая и адинамическая депрессия с заторможенностью,
депрессия с неврозоподобной и невыраженной ипохондрической
симптоматикой. Алкоголизм, астеноадинамические субдепрессивные
состояния (в период ремиссии).
Противопоказания. Гиперчувствительность, ажитированные
депрессии (т.к. в связи с его стимулирующим действием может
усиливаться тревожная симптоматика), печеночная и/или почечная
недостаточность, абстинентный алкогольный синдром.
Дозирование. Внутрь, независимо от приема пищи, начальная доза
- 25-50 мг 1-2 раза в день (утром и днем). Затем дозу повышают на
25-50 мг/сут. каждые 2-3 дня до достижения терапевтического
эффекта. Оптимальными дозами являются обычно 100-150 мг/сут. При
необходимости и хорошей переносимости суточная доза может быть
увеличена до 0.25 г. Продолжительность лечения зависит от
терапевтического эффекта и может колебаться от 1-2 нед до 4 мес. и
более. Величина "поддерживающей" дозы (для амбулаторного приема)
зависит от характера и течения заболевания и сопутствующей
терапии. В/в, в/в капельно (40-60 кап./мин). Лечение начинают с 50
мг, затем постепенно увеличивают дозу до 200-250 мг. При в/в
капельном введении предварительно разводят в 250-500 мл 0.9%
раствора NaCl или 5% раствора декстрозы. При струйном в/в введении
суточные дозы препарата составляют 50-150 мг. Курс лечения обычно
длится 5-15 сут.
В/м вводят 1-2 раза в сутки в дозах от 25 до 150-200 мг в
течение 1-3 нед, а затем назначают внутрь.
Побочное действие. Тошнота, сухость во рту, лабильность АД,
брадикардия (в этих случаях следует уменьшить дозу или временно
прекратить прием).
Взаимодействие. Нельзя назначать одновременно с
антидепрессантами группы ингибиторов МАО, а также в течение 2 нед
после их отмены. Можно сочетать с антидепрессантами
трициклического строения, анксиолитиками, антипсихотическими ЛС.
Проявляет антагонизм к действию резерпина; усиливает эффект
фенамина, L-дофа, 5-окситриптофана, центральные эффекты
фенилэтиламина.
Особые указания. Сочетание с антипсихотическими ЛС показано при
лечении шизофрении, а с др. антидепрессантами и анксиолитиками -
при глубоких, затяжных, резистентных эндогенных депрессиях, а
также при инволюционной меланхолии. Не следует назначать во второй
половине дня, т.к. он может вызвать ухудшение сна.
Метронидазол гель вагинальный, суппозитории вагинальные,
таблетки вагинальные
Фармгруппа - противомикробное и противопротозойное средство.
Фармдействие. Противопротозойный и противомикробный препарат,
производное 5-нитроимидазола. Механизм действия заключается в
биохимическом восстановлении 5-нитрогруппы метронидазола
внутриклеточными транспортными протеинами анаэробных
микроорганизмов и простейших. Восстановленная 5-нитрогруппа
метронидазола взаимодействует с ДНК клетки микроорганизмов,
ингибируя синтез их нуклеиновых кислот, что ведет к гибели
бактерий.
Активен в отношении Trichomonas vaginalis, Gardnerella
vaginalis, Giardia intestinalis, Entamoeba histolytica, Lamblia
spp., а также облигатных анаэробов Bacteroides spp. (в т.ч.
Bacteroides fragilis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus,
Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus), Fusobacterium
spp., Veillonella spp., Prevotella (Prevotella bivia, Prevotella
buccae, Prevotella disiens) и некоторых грамположительных
микроорганизмов (Eubacter spp., Clostridium spp., Peptococcus
spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp.). МПК для этих
штаммов составляет 0.125-6.25 мкг/мл.
К метронидазолу нечувствительны аэробные микроорганизмы.
Фармакокинетика. После интравагинального введения подвергается
системной абсорбции (около 56%).
Относительная биодоступность вагинального геля в 2 раза выше
биодоступности одноразовой дозы (500 мг) влагалищных таблеток
метронидазола.
Проникает в грудное молоко и большинство тканей, проходит через
ГЭБ и плаценту. Связь с белками плазмы - менее 20%.
Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и
глюкуронирования. Активность основного метаболита (2-
оксиметронидазол) - 30% активности исходного соединения. ТСmах
(237 нг/мл) вагинального геля - 6-12 ч.
Выводится почками - 60-80% дозы препарата системного действия
(20% этого количества в неизмененном виде), кишечником - 6-15%
дозы препарата системного действия.
Показания. Урогенитальный трихомониаз (в т.ч. уретрит,
вагинит), неспецифический вагинит различной этиологии,
|
