|
Стр. 202
кожная сыпь, многоформная эритема.
Прочие: редко - гипокалиемия; менее часто - повышенное
потоотделение.
Передозировка. Симптомы: чрезмерное повышение АД, тахикардия,
сменяющаяся брадикардией, нарушения ритма (в т.ч. фибрилляция
предсердий и желудочков), похолодание и бледность кожных покровов,
рвота, головная боль, метаболический ацидоз, инфаркт миокарда,
черепно-мозговое кровоизлияние (особенно у пожилых пациентов),
отек легких, смерть. Лечение: прекратить введение,
симптоматическая терапия - для снижения АД - альфа-адреноблокаторы
(фентоламин), при аритмии - бета-адреноблокаторы (пропранолол).
Взаимодействие. Антагонистами эпинефрина являются блокаторы
альфа- и бета-адренорецепторов.
Ослабляет эффекты наркотических анальгетиков и снотворных ЛС.
При применении одновременно с сердечными гликозидами,
хинидином, трициклическими антидепрессантами, допамином,
средствами для ингаляционного наркоза (хлороформ, энфлуран,
галотан, изофлуран, метоксифлуран), кокаином возрастает риск
развития аритмий (вместе применять следует крайне осторожно или
вообще не применять); с другими симпатомиметическими средствами -
усиление выраженности побочных эффектов со стороны ССС; с
антигипертензив-ными средствами (в т.ч. с диуретиками) - снижение
их эффективности.
Одновременное назначение с ингибиторами МАО (включая
фуразолидон, прокарбазин, селегилин) может вызвать внезапное и
выраженное повышение АД, гиперпиретический криз, головную боль,
аритмии сердца, рвоту; с нитратами - ослабление их
терапевтического действия; с феноксибензамином - усиление
гипотензивного эффекта и тахикардию; с фенитоином - внезапное
снижение АД и брадикардию (зависит от дозы и скорости введения); с
препаратами гормонов щитовидной железы - взаимное усиление
действия; с препаратами, удлиняющими QT-интервал (в т.ч.
астемизолом, цизапридом, терфенадином), - удлинение QT-интервала;
с диатризоатами, йоталамовой или йоксагловой кислотами - усиление
неврологических эффектов; с алкалоидами спорыньи - усиление
вазоконстрик-торного эффекта (вплоть до выраженной ишемии и
развития гангрены).
Снижает эффект инсулина и др. гипогликемических ЛС.
Особые указания. При инфузии следует использовать прибор с
измерительным приспособлением с целью регулирования скорости
инфузии.
Инфузии следует проводить в крупную (лучше в центральную) вену.
Внутрисердечно вводится при асистолии, если другие способы
недоступны, т.к. существует риск тампонады сердца и пневмоторакса.
В период лечения рекомендовано определение концентрации К+ в
сыворотке крови, измерение АД, диуреза, МОК, ЭКГ, центрального
венозного давления, давления в легочной артерии и давления
заклинивания в легочных капиллярах.
Чрезмерные дозы при инфаркте миокарда могут усилить ишемию
путем повышения потребности миокарда в кислороде.
Увеличивает гликемию, в связи с чем при сахарном диабете
требуются более высокие дозы инсулина и производных
сульфонилмочевины.
При эндотрахеальном введении всасывание и окончательная
концентрация препарата в плазме могут быть непредсказуемы.
Введение эпинефрина при шоковых состояниях не заменяет
переливания крови, плазмы, кровезамещающих жидкостей и/или солевых
растворов.
Эпинефрин нецелесообразно применять длительно (сужение
периферических сосудов, приводящее к возможному развитию некроза
или гангрены).
Строго контролируемых исследований применения эпинефрина у
беременных не проведено. Установлена статистически закономерная
взаимосвязь появлений уродств и паховой грыжи у детей, матери
которых применяли эпинефрин в течение I триместра или на
протяжении всей беременности, сообщалось также в одном случае о
возникновении аноксии у плода после в/в ведения матери эпинефрина.
Эпинефрин не следует применять беременным при АД выше 130/80 мм
рт. ст. Опыты на животных показали, что при введении в дозахт,- в
25 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека, вызывает
тератогенный эффект.
При применении в период кормления грудью следует оценивать риск
и пользу вследствие высокой вероятности возникновения побочных
эффектов у ребенка.
Применение для коррекции гипотензии во время родов не
рекомендуется, поскольку может задерживать вторую стадию родов;
при введении в больших дозах для ослабления сокращения матки может
вызвать длительную атонию матки с кровотечением.
Можно использовать у детей при остановке сердца, однако следует
соблюдать осторожность, поскольку в схеме дозирования требуются 2
разные концентрации эпинефрина.
При прекращении лечения дозы следует уменьшать постепенно, т.к.
внезапная отмена терапии может приводить к тяжелой гипотензии.
Легко разрушается щелочами и окисляющими средствами.
Если раствор приобрел розоватый или коричневый цвет или
содержит осадок, его вводить нельзя. Неиспользованную часть
следует уничтожать.
Эпирубицин
Фармгруппа - противоопухолевое средство - антибиотик.
Фармдействие. Противоопухолевое средство из группы
синтетических антрациклиновых антибиотиков. Механизм действия
связан с образованием сшивок и разрывов в молекуле ДНК опухолевых
клеток, в результате чего происходит торможение синтеза
нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белка. В меньшей степени, чем у
доксорубицина, выражена системная (общая) и кардиогенная
токсичность, обладает лучшим терапевтическим индексом.
Фармакокинетика. После в/в введения быстро и равномерно
распределяется в тканях организма. Не проникает через ГЭБ. Степень
связывания с белками плазмы (преимущественно альбумином)
практически не зависит от концентрации препарата в крови и
составляет 77%. Накапливается также в эритроцитах. Общая
концентрация препарата в крови в 2 раза выше, чем его концентрации
в плазме.
Метаболизируется путем окисления в печени, быстро и интенсивно,
с образованием метаболита - 13-оксиэпирубицина и конъюгатов с
глюкуроновой кислотой. T1/2 - 40 ч. Выводится в основном с желчью
в виде метаболитов, частично (10%) - почками. Общий клиренс - 900
мл/мин.
Показания. Рак молочной железы, яичников, желудка, кишечника
(сигмовидная и прямая кишка), печени, поджелудочной железы,
мочевого пузыря, легких, острый лейкоз, ходжкинская
(лимфогранулематоз) и неходжкинская лимфомы, меланома, миеломная
болезнь, саркома (мягких тканей, остеогенная), нейробластома,
опухоли головы и шеи.
Противопоказания. Гиперчувствительность, декомпенсированная
ХСН, тяжелые аритмии, печеночная недостаточность, беременность,
период лактации.
С осторожностью. Миелосупрессия, ранее проводимая терапия
максимальными дозами доксорубицина и даунорубицина, ХСН.
Дозирование. В/в (медленно), в течение 3-5 мин. При монотерапии
курсовая доза - 60-90 мг/кв. м поверхности тела, ее можно
разделить на 2-3 дня и повторить через 21 день. Общая курсовая
доза не должна превышать 900 мг/кв. м поверхности тела. При
угнетении функции костного мозга, предшествующей цитостатической и
лучевой терапии, опухолевой инфильтрации, пациентам пожилого
возраста рекомендуемая доза - 60-75 мг/кв. м поверхности тела. При
печеночной недостаточности средней степени (билирубин 1.4-3 мг/100
мл крови) дозу снижают на 50%, а при тяжелой (билирубин более 3
мг/100 мл крови) - на 75%.
При раке мочевого пузыря вводят внутрипузырно, 30-80 мг
(предварительно 50 мг растворяют в 25-50 мл 0.9% раствора NaCl) 1
раз в 7 дней в течение 8 нед. Опорожняют пузырь не ранее чем через
1 ч после процедуры.
При применении в составе комбинированной терапии с др.
противоопухолевыми ЛС дозы должны быть снижены.
Правила приготовления, введения и хранения раствора: растворяют
в стерильной воде для инъекций или 0.9% растворе NaCl, на 10 мг
сухого вещества - 5 мл растворителя (конечная концентрация - 2
мг/мл), после добавления растворителя флакон встряхивают до
полного растворения. Приготовленный раствор можно хранить в
защищенном от света месте в течение 24 ч при комнатной температуре
или в течение 48 ч при 4-10 град С.
Побочное действие. Со стороны органов кроветворения: лейкопения
(чаще транзиторная, достигает самого низкого уровня между 10 и 14
днем после введения, восстановление нормального числа лейкоцитов
отмечается к 21 дню), нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
Со стороны ССС: кардиотоксичность, аритмии, токсический
миокардит.
Со стороны пищеварительной системы: стоматит, снижение
аппетита, тошнота, рвота, диарея, повышение активности
"печеночных" трансаминаз.
Местные реакции: склерозирование вен, некроз окружающих тканей
при случайном экстравазальном введении.
Прочие: алопеция, фотосенсибилизация, аменорея, мукозит,
гипертермия, конъюнктивит.
Взаимодействие. При применении в комбинации с др.
цитотоксичными ЛС возможно аддитивное угнетение функции костного
мозга, повышение риска развития побочных эффектов со стороны
пищеварительной системы; с др. кар-диотоксичными ЛС, которые могут
вызвать сердечную недостаточность (например, БМКК),- усиление
кардиотоксического действия.
Циметидин увеличивает AUC эпирубицина на 50%.
Нельзя смешивать с др. противоопухолевыми ЛС, а также гепарином
(фармацевтическая несовместимость).
Миелотоксичные ЛС - усиление гематотоксичности.
Особые указания. Лечение должны проводить только медицинские
работники, имеющие опыт работы с противоопухолевыми ЛС.
До и во время лечения необходим контроль за картиной крови,
функцией печени, концентрацией мочевой кислоты, функцией сердца.
Рекомендуется проводить ЭКГ и ЭхоКГ до и после каждого курса
лечения. Уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или
начинающаяся аритмия (обычно временная и обратимая) необязательно
являются показанием к прерыванию лечения.
Кардиотоксичность проявляется стойким снижением вольтажа QRS,
удлинением систолического интервала, снижением фракции выброса и
развитием СН (в т.ч. через несколько недель после окончания
лечения). При этом ее традиционная терапия может оказаться
неэффективной. Потенциальный риск кардиотоксичности возрастает у
больных, прошедших сопутствующий или предварительный курс лучевой
терапии медиастинально-перикардиальной области. Пациентам с
почечной недостаточностью средней тяжести, как правило, коррекции
режима дозирования не требуется.
Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует
избегать зачатия.
Может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1-2 дней после
введения.
Персоналу, работающему с препаратом, следует использовать
защитные перчатки. При попадании на слизистые оболочки необходимо
немедленно промыть водой с мылом, конъюнктиву промывают 0.9%
раствором NaCl. После в/в капельного введения необходимо
"промывание" вены.
Эпоэтин альфа
Фармгруппа - гемопоэза стимулятор.
Характеристика. Рекомбинантный эритропоэтин человека (r-HuEPO)
Фармдействие. Средство, стимулирующее эритропоэз, активирует
митоз, стимулирует образование эритроцитов из клеток-
предшественников эритроцитарного ряда. Очищенный гликопротеин,
синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген,
кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и
иммунологическим свойствам идентичен эритропоэтину человека,
выделяемому из мочи. Приводит к повышению гематокрита и НЬ,
улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее
выраженный эффект при анемиях, обусловленных хроническими
заболеваниями почек. Повышение показателя гематокрита проявляется
через 4 нед после начала лечения.
Фармакокинетика. Биодоступность при п/к введении - 25%, ТСmах -
12-18 ч; после п/к введения Стах значительно ниже, чем после в/в;
Т1/2 - 16-24 ч при п/к введении и 5-6 ч при в/в. Не кумулирует.
Показания. Анемия (для профилактики и лечения):
при ХПН у взрослых и детей, в т.ч. находящихся на гемо- или
перитонеальном диализе, а также у преддиализных пациентов;
у ВИЧ-инфицированных пациентов на фоне лечения зидовудином (при
концентрации эндогенного эритропоэтина 500 МЕ/мл или менее);
при немиелоидных опухолях (в т.ч. на фоне цитостатической
терапии).
Подготовка пациентов к операции с ожидаемой массивной
кровопотерей (2-4 единицы или 900-1800 мл) без анемии, а также с
легкой или средней анемией (НЬ 100-130 г/л) для уменьшения
потребности в аллогенных гемотрансфузиях и улучшения эритропоэза.
Подготовка пациентов с гематокритом 33-39% к обширным
хирургическим вмешательствам в рамках предепозитной программы для
облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного
с использованием аллогенных гемотрансфузий (при ожидаемой
потребности в переливаемой крови выше, чем количество, которое
можно получить без применения эпоэтина альфа).
Противопоказания. Гиперчувствительность; парциальная
красноклеточная аплазия после ранее проведенной терапии каким-либо
эритропоэтином, неконтролируемая артериальная гипертензия;
невозможность проведения адекватной антикоагулянтной терапии,
беременность, период лактации.
В рамках предепозитной программы сбора крови перед
хирургическими операциями - тяжелые окклюзионные заболевания
коронарных, сонных, мозговых и периферических артерий и их
последствия (в т.ч. острый и недавно перенесенный инфаркт миокарда
и острое нарушение мозгового кровообращения).
Подкожные инъекции - ХПН (повышенный риск развития парциальной
красноклеточной аплазии (эритробластопении).
С осторожностью. Злокачественные новообразования,
эпилептический синдром (в т.ч. в анамнезе, эпилепсия),
тромбоцитоз, тромбоз (в анамнезе), серповидно-клеточная анемия,
железо-, В12 - или фолиеводефицитные состояния, порфирия.
Дозирование. Вводят п/к или в/в. При изменении способа введения
препарат вводят в прежней дозе, затем дозу при необходимости
корректируют (для достижения одинакового терапевтического эффекта
при п/к введении требуется доза на 20-30% меньше, чем при в/в
введении). Оптимальная концентрация НЬ у пациентов с анемией на
фоне ХПН - 100-120 г/л у взрослых и 95-110 г/л у детей.
Взрослым, находящимся на перитонеальном диализе, п/к, начальная
доза - 50 ЕД/кг 2 раза в неделю. При необходимости дозу
увеличивают 1 раз в 4 нед на 25 ЕД/кг до достижения оптимальной
концентрации НЬ. Поддерживающая доза - 25-50 ЕД/кг 2 раза в
неделю.
Взрослым преддиализным пациентам начальная доза - п/к 50 ЕД/кг
или в/в 3 раза в неделю. При необходимости разовую дозу
увеличивают 1 раз в 4 нед на 25 ЕД/кг до достижения оптимальной
концентрации НЬ. Поддерживающая доза - 17-33 ЕД/кг 3 раза в
неделю.
Детям, находящимся на гемодиализе, начальная доза - 50 ЕД/кг 3
раза в неделю. При необходимости разовую дозу повышают 1 раз в 4
нед на 25 ЕД/кг до достижения оптимальной концентрации НЬ.
Поддерживающая доза у детей с массой тела менее 10 кг - 75-150
ED/кг (в среднем 100 ЕД/кг), 10-30 кг - 60-150 ЕД/кг (в среднем 75
ЕД/кг), более 30кг - 30-100 ЕД/кг (в среднем 33 ЕД/кг).
Пациентам с исходной тяжелой анемией (НЬ менее 68 г/л)
требуется большая поддерживающая доза, чем с более легкой анемией.
У онкологических пациентов оптимальный НЬ должен составлять 120
г/л. Для лечения и профилактики анемии вводят п/к 3 раза в неделю
в начальной разовой дозе - 150 ЕД/кг. Если после 4 нед терапии
повышение НЬ составляет менее 10 г/л, то в последующие 4 нед дозу
увеличивают до 300 ЕД/кг. Если в течение 4 нед повышение НЬ
составляет менее 10 г/л, препарат следует отменить. Если НЬ
повышается более чем на 20 г/л в течение 4 нед, дозу уменьшают на
25%. Если НЬ превышает 140 г/л, лечение приостанавливают до его
снижения до 120 г/л и затем продолжают терапию, снизив дозы на
25%.
ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие терапию зидовудином
(при концентрации эндогенного эритропоэтина не менее 500 ME/мл):
начальная доза - 100 ЕД/кг 3 раза в неделю п/к или в/в в течение 8
нед. При необходимости разовую дозу повышают 1 раз в 4 нед на 50-
100 ЕД/кг при той же частоте введения. При отсутствии эффекта от
введения препарата в дозе 300 ЕД/кг 3 раза в неделю дальнейшая
терапия нецелесообразна. Поддерживающая доза должна обеспечивать
уровень гематокрита в пределах 30-35%. Если он превышает 40%,
применение препарата следует прекратить до его снижения до 36%.
При возобновлении терапии доза должна быть снижена на 25%.
Для пациентов перед хирургическими вмешательствами с
использованием аутологичной крови - 600 ЕД/кг 2 раза в неделю. При
необходимости меньшей стимуляции эритропоэза - 150-300 ЕД/кг 2
раза в неделю. Курс лечения - 3 нед. Забор крови осуществляется
при величине гематокрита 33% или более и/или НЬ 110 г/л и более.
Пациентам в пред- и операционном периоде, не участвующим в
программе сбора аутологичной крови,- п/к 600 ЕД/кг в неделю на
протяжении 3 нед, предшествующих операции (21, 14, 7 день перед
операцией), и в день операции. Если предоперационный период
следует сократить, то вводят ежедневно по 300 ЕД/кг в течение 10
дней до операции, в день операции и в течение 4 дней после
операции.
Побочное действие. Гриппоподобная симптоматика (в начале
лечения): головокружение, сонливость, лихорадочное состояние,
головная боль, миалгия, артралгия.
Аллергические реакции: кожная сыпь (слабо или умеренно
выраженная), экзема, крапивница, зуд, ангионевротический отек.
Со стороны ССС: дозозависимое повышение АД, ухудшение течения
артериальной гипертензии (чаще всего у пациентов с ХПН), в
отдельных случаях - гипертонический криз, резкое повышение АД с
симптомами энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания) и
генерализованными тонико-клоническими судорогами.
Со стороны органов кроветворения: тромбоцитоз, в отдельных
случаях - тромбозы шунта (у пациентов на гемодиализе со
склонностью к гипотензии или с аневризмой, стенозом и т.д.).
Местные реакции: гиперемия, жжение, слабая или умеренная
болезненность в месте введения (чаще возникают при п/к введении).
Прочие: осложнения, связанные с нарушением дыхания или со
снижением АД; иммунные реакции (индукция образования антител),
обострение порфирии.
Передозировка. Симптомы: усиление побочных эффектов.
Лечение: симптоматическое, при высоком НЬ - кровопускание.
Взаимодействие. Снижает концентрацию циклоспорина из-за
увеличения степени связывания его с эритроцитами (может возникнуть
необходимость в коррекции дозы циклоспорина).
Фармацевтически несовместим с растворами др. ЛС.
Особые указания. Во время лечения необходимо еженедельно
контролировать АД и проводить общий анализ крови (включая
тромбоциты, гематокрит, ферритин). В пред- и послеоперационном
периоде НЬ следует контролировать чаще, если исходный составлял
менее 140 г/л.
Необходимо помнить, что эпоэтин альфа при лечении анемии не
заменяет гемотрансфузию, но снижает необходимость ее повторного
применения.
У больных с контролируемой артериальной гипертензией или
тромботическими осложнениями в анамнезе может потребоваться
повышение дозы гипотензивных ЛС и антикоагулянтов соответственно.
При назначении пациентам с печеночной недостаточностью возможно
замедление метаболизма эпоэтина альфа и выраженное усиление
эритропоэза. Безопасность применения препарата у этой категории
пациентов не установлена. Хотя препарат стимулирует эритропоэз,
нельзя полностью исключить возможность воздействия эпоэтина альфа
на рост некоторых типов опухолей, в т.ч. костного мозга.
Следует учитывать возможность того, что предоперационное
повышение НЬ может служить предрасполагающим фактором к развитию
тромботических осложнений. Перед проведением планового
хирургического вмешательства пациенты должны получать адекватную
профилактическую антиагрегантную терапию. В пред- и
послеоперационном периоде не рекомендуют назначать пациентам с
исходным НЬ более 150 г/л. У взрослых пациентов с ХПН и клинически
выраженной ИБС или ХСН НЬ не должен превышать 100-120 г/л.
Перед началом лечения следует исключить возможные причины
неадекватной реакции на препарат (дефицит Fe, фолиевой кислоты,
цианокобаламина, тяжелое отравление Аl3+, сопутствующие инфекции,
воспалительные процессы и травмы, скрытые кровотечения, гемолиз,
фиброз костного мозга различной этиологии) и при необходимости
скорректировать лечение. До начала лечения следует оценить запасы
железа в организме. У большинства больных с ХПН, у онкологических
и ВИЧ-инфицированных пациентов концентрация ферритина в плазме
уменьшается одновременно с увеличением гематокрита. Концентрацию
ферритина необходимо определять в течение всего курса лечения.
Если она составляет менее 100 нг/мл, рекомендуется заместительная
терапия препаратами Fe для приема внутрь из расчета 200-300
мг/сут. (100-200 мг/сут. для детей). Пациенты, сдающие
аутологичную кровь и находящиеся в пред- или послеоперационном
периоде, должны также получать адекватное количество Fe внутрь в
дозе 200 мг/сут.
У пациентов с ХПН коррекция анемии может вызвать улучшение
аппетита и увеличение всасывания К+ и белков. Может потребоваться
периодическая коррекция параметров диализа для поддержания
концентрации мочевины, креати-нина и К+ в пределах нормы. У
пациентов с ХПН необходимо контролировать электролиты в сыворотке
крови.
По имеющимся данным, применение эпоэтина альфа у преддиализных
пациентов не ускоряет прогрессирование ХПН. Из-за повышения
гематокрита часто требуется увеличить дозу гепарина во время
гемодиализа. При неадекватной гепаринизации возможны закупорка
диализной системы, тромбоз шунтов, особенно у больных с тенденцией
к гипотензии или с осложнениями артериовенозной фистулы (стеноз,
аневризма и др.). У таких больных рекомендуется ранняя ревизия
шунта и своевременная профилактика тромбозов (например, АСК).
Применение при беременности и в период лактации возможно только
в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает
потенциальный риск для плода. Неизвестно, выделяется ли эпоэтин
альфа с грудным молоком. При применении у женщин репродуктивного
возраста с анемией на фоне ХПН возможно возобновление менструаций.
Пациентку следует предупредить о возможности наступления
беременности и необходимости применения надежных методов
контрацепции до начала терапии.
В экспериментальных исследованиях на крысах и кроликах не
обнаружено тератогенное действие при в/в введении в дозах до 500
ЕД/кг массы тела в сутки; в более высоких дозах отмечено слабое,
статистически незначимое снижение фертильности.
При исследовании хронической токсичности (на крысах и собаках)
эпоэтина альфа выявлено развитие субклинического фиброза тканей
костного мозга. В ходе 13 нед исследования у собак, которым п/к
или в/в вводили препарат в дозе 80, 240 или 520 ЕД/кг/сут.,
развилась анемия без или с признаками гипоплазии костного мозга. В
связи с тем что эпоэтин альфа является гликопротеином человека,
признано, что эти изменения могли быть вызваны действием антител к
эпоэтину альфа. Аналогичные явления отмечались в отдельных случаях
при использовании препарата в ветеринарной практике и объяснялись
появлением антител к эпоэтину альфа. Исследований канцерогенности
не проводилось. Эпоэтин альфа не вызывает мутаций генов у бактерий
(тест Эймса), хромосомных аберраций в клетках млекопитающих,
микронуклии у мышей, а также мутаций генов в локусе HGRT.
В период лечения, до установления оптимальной поддерживающей
дозы пациентам с ХПН, необходимо соблюдать осторожность при
вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами
деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и
быстроты психомоторных реакций (увеличение риска повышения АД в
начале терапии).
Эпоэтин бета
Фармгруппа - гемопоэза стимулятор.
Характеристика. Гликопротеид, состоящий из 165 аминокислот.
Получен методом генной инженерии и имеет наивысшую степень
чистоты. По своему аминокислотному и углеводному составу идентичен
эритропоэтину человека.
Фармдействие.Средство, стимулирующее эритропоэз, гликопротеин,
являющийся митозостимулирующим фактором и гормоном
дифференцировки, способствующим образованию эритроцитов из
стволовых клеток. Увеличивает число эритроцитов, ретикулоцитов,
гематокрит и НЬ в крови, а также скорость включения Fe в клетки.
Специфически влияет на эритропоэз, не оказывает влияния на
лейкопоэз.
При хроническом лейкоцитарном лейкозе реакция на терапию
эпоэтином бета наступает на 2 нед позже, чем у больных с миеломной
болезнью, неходжкинскими лимфомами и солидными опухолями.
Фармакокинетика. При п/к введении ТСmах - 12-28 ч, при в/в
введении - 15 мин. Биодоступность при п/к введении составляет 46%
от биодоступности при в/в введении. T1/2 при п/к введении - 13-28
ч, при в/в введении - 4-12 ч.
Показания. Профилактика и лечение анемий различного генеза:
анемия при ХПН (в т.ч. у больных, находящихся на гемодиализе);
анемия у больных с солидными опухолями, получающими
химиотерапию препаратами Pt (цисплатин 75 мг/кв. м на цикл,
карбоплатин 350 мг/кв. м);
анемия у взрослых пациентов с миеломной болезнью и
неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности и
хроническим лимфоцитарным лейкозом, получающих противоопухолевую
терапию, при относительной недостаточности эндогенного
эритропоэтина (определяется как непропорционально низкие
относительно степени анемии, концентрации эритропоэтина в
сыворотке крови).
Увеличение объема донорской крови для последующей
аутотрансфузии.
Профилактика анемии у недоношенных новорожденных, родившихся с
массой тела 0.750-1.5 кг до 34 нед беременности.
Противопоказания. Гиперчувствительность (при применения шприц-
ручки Реко-Пен, в т.ч. к бензойной кислоте - метаболиту
бензилового спирта), тяжелая артериальная гипертензия. При
использовании с целью увеличения объема донорской крови для
аутогемотрансфузии (дополнительно): перенесенный инфаркт миокарда
или инсульт с давностью менее 1 мес., нестабильная стенокардия,
риск тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии.
С осторожностью. Беременность, период лактации, рефрактерная
анемия при наличии бласттрансформированных клеток, тромбоцитоз,
эпилепсия, печеночная недостаточность, умеренная выраженная анемия
(НЬ 100-130 г/л или гематокрит 30-39%, без дефицита Fe), масса
тела менее 50 кг (для увеличения объема донорской крови для
последующей аутотрансфузии).
Дозирование. Лечение анемии у больных с ХПН: п/к или в/в в
течение 2 мин, гемодиализным больным - через артериовенозный шунт
в конце сеанса диализа. Больным, не получающим гемодиализ,
предпочтительно препарат вводить п/к во избежание случайного
попадания в периферические вены. Цель лечения - достижение
гематокрита 30-35% или устранение необходимости переливания крови.
Еженедельное возрастание гематокрита не должно превышать 0.5%. У
больных с артериальной гипертензией, сердечно-сосудистыми и
цереброваскулярными заболеваниями недельное возрастание
гематокрита и его недельные показатели следует определять
индивидуально, в зависимости от клинической картины. Для некоторых
больных оптимальный показатель находится ниже 30%.
Стадия коррекции: п/к, начальная доза - 20 МЕ/кг 3 раза в
неделю. В случае недостаточного повышения гематокрита (менее 0.5%
в неделю) каждые 4 нед доза может увеличиваться до 40 МЕ/кг 3 раза
в неделю. Суммарную недельную дозу можно делить на ежедневные
введения в меньших дозах или вводить за 1 прием.
При в/в введении (медленно в течение 2 мин) начальная доза - 40
МЕ/кг 3 раза в неделю. При недостаточном повышении гематокрита
через 4 нед доза может быть увеличена до 80 МЕ/кг 3 раза в неделю.
При необходимости дальнейшего повышения дозы ее можно увеличивать
на 20 МЕ/кг 3 раза в неделю с 4-нед интервалом. Независимо от
способа введения, максимальная доза не должна превышать 720
МЕ/кг/нед.
Поддерживающая терапия: для поддержания гематокрита на уровне
от 30-35% дозу первоначально уменьшают в 2 раза от дозы предыдущей
инъекции. В дальнейшем поддерживающую дозу подбирают для каждого
пациента индивидуально, с интервалом в 1-2 нед, чтобы гематокрит
поддерживался на уровне 30-35%. При п/к введении недельную дозу
можно вводить за 1 прием или делить на 3 или 7 введений в неделю.
При стабилизации состояния можно перейти на однократное введение с
интервалом 2 нед, в таком случае может понадобиться увеличение
дозы. Лечение пожизненное, при необходимости можно прервать.
У детей доза препарата зависит от возраста: чем меньше возраст
ребенка, тем более высокие дозы эпоэтина бета ему требуются.
Поскольку индивидуальный ответ на препарат предсказать не
представляется возможным, целесообразно начинать с
рекомендованного режима дозирования.
Профилактика анемии у недоношенных новорожденных: п/к, в дозе
250 МЕ/кг 3 раза в неделю. Курс лечения - 6 нед. Лечение должно
начинаться как можно раньше, предпочтительнее с 3 дня жизни.
Профилактика и лечение анемии у онкологических больных: больным
с солидными опухолями, получающим химиотерапию препаратами Pt,
лечение показано при НЬ до начала химиотерапии не выше 130 г/л.
O/к, начальная доза - 450 МЕ/кг/нед, разделенную на 3 или 7
введений. При недостаточном повышении НЬ через 4 нед дозу
удваивают. Лечение продолжают до 3 нед после окончания
химиотерапии. Если во время первого цикла химиотерапии НЬ,
несмотря на лечение препаратом, снижается более чем на 10 г/л,
дальнейшее применение препарата может быть неэффективным. Следует
избегать повышения НЬ более чем на 20 г/л в месяц или выше 140
г/л. При возрастании НЬ более чем на 20 г/л в месяц, дозу снижают
на 50%. Если НЬ превышает 140 г/л, препарат отменяют до тех пор,
пока НЬ не снизиться до 120 г/л или менее, а затем возобновляют
лечение в дозе, составляющей 50% от предшествующей недельной дозы.
У больных миеломной болезнью и неходжкинскими лимфомами низкой
степени злокачественности или хроническим лимфоцитарным лейкозом
начальная доза - 450 МЕ/кг/нед. Недельную дозу можно разделить на
3 или 7 введений. При недостаточном повышении НЬ через 4 нед
(менее чем на 10 г/л) дозу удваивают. Если через 8 нед лечения НЬ
не повышается хотя бы на 10 г/л, препарат следует отменить.
Максимальная доза не должна превышать 900 МЕ/кг в нед.
При хроническом лимфоцитарном лейкозе лечение следует
продолжать до 4 нед после окончания химиотерапии. Высшая доза не
должна превышать 900 МЕ/кг. Если за 4 нед лечения НЬ возрастает
более чем на 20 г/л, дозу уменьшают в 2 раза. Если НЬ превышает
140 г/л, лечение необходимо прервать до тех пор, пока НЬ не
достигнет 130 г/л и менее, после чего терапию возобновляют в дозе,
равной 50% от предшествующей начальной дозы. Лечение следует
возобновлять только в том случае, если наиболее вероятной причиной
анемии является недостаточность эритропоэтина.
Подготовка больных к забору донорской крови для последующей
аутогемотрансфузии: в/в или п/к 2 раза в неделю на протяжении 4
нед. В случае, когда показатель гематокрита (33% и более)
позволяет осуществить забор крови, препарат вводят в конце
процедуры. Доза препарата определяется индивидуально, в
зависимости от эритроцитарного резерва больного и от объема крови,
необходимого для аутогемотрансфузии. Высшая доза не должна
превышать 1600 МЕ/кг в неделю при в/в введении и 1200 МЕ/кг/нед
при п/к введении. На протяжении всего курса лечения показатель
гематокрита не должен превышать 48%.
Побочное действие. Со стороны ССС: часто - повышение АД или
усиление уже имеющейся артериальной гипертензии, особенно в случае
быстрого повышения гематокрита; гипертонический криз с явлениями
энцефалопатии (головная боль, спутанность сознания, чувствительные
и двигательные нарушения - нарушения речи, походки, вплоть до
тонико-клонических судорог), тромбоз шунтов (возможно при
неадекватной гепаринизации), особенно у больных с тенденцией к
гипотонии или с осложнениями артериовенозной фистулы (стеноз,
аневризма), тромбоэмболия (четкая причинная связь с препаратом не
установлена).
Со стороны органов кроветворения: редко - дозозависимый
тромбоцитоз (не выходящий за пределы нормы и исчезающий при
продолжении терапии), особенно после в/в введения; редко -
образование нейтрализующих антител к эпоэтину бета с развитием
парциальной красноклеточной аплазии или без нее.
Лабораторные показатели: у больных с уремией - гиперкалиемия,
гиперфосфатемия. Снижение ферритина (одновременно с повышением
гаматокрита) - в основном у недоношенных детей, особенно с 12-го
по 14-й день жизни; снижение сывороточных показателей обмена Fe.
Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница; редко -
анафилактоидные реакции.
Прочие: головная боль (в т.ч. внезапно возникающая
мигренеподобная), редко - гриппоподобная симптоматика (особенно в
начале лечения): лихорадка, озноб, головная боль, боль в
конечностях, оссалгия, недомогание; реакции в месте введения.
Взаимодействие. Несовместим с др. ЛС в одном шприце.
Особые указания. Неадекватное применение препарата здоровыми
людьми (например, в качестве допинга) может вызывать резкое
увеличение гематокрита, сопровождающееся угрожающими жизни
осложнениями со стороны ССС.
Из-за возможного развития анафилактоидных реакций первая доза
препарата должна вводиться под контролем врача.
Следует периодически контролировать гематокрит до достижения
значения 30-35% (НЬ 100-120 г/л). В дальнейшем эти показатели
нужно определять еженедельно.
Из-за повышения гематокрита часто требуется увеличить дозу
гепарина во время гемодиализа. При неадекватной гепаринизиции
возможны закупорка диализной системы, тромбоз шунтов, особенно у
больных с тенденцией к гипотензии или с осложнениями
артериовенозной фистулы (стеноз, аневризма и др.). У таких больных
рекомендуется ранняя ревизия шунта и своевременная профилактика
тромбозов (например, АСК).
До начала лечения эпоэтином бета необходимо исключить дефицит
цианокобаламина и фолиевой кислоты, т.к. они снижают эффективность
препарата.
Резкое увеличение концентрации А13+, обусловленное лечением
почечной недостаточности, может ослабить эффективность эпоэтина
бета.
Решение о применении препарата у больных с нефросклерозом, не
находящихся на диализе, необходимо принимать индивидуально, т.к. у
таких больных не исключено более быстрое ухудшение функции почек.
В ходе лечения рекомендуется периодически контролировать
концентрацию К+ и фосфатов в сыворотке крови. При возникновении
гиперкалиемии необходимо временно отменить препарат до
нормализации концентрации К+.
Рекомендуется контролировать АД, в т.ч. между сеансами диализа,
при быстром повышении гематокрита, а у онкологических больных
особенно в начале лечения. Повышение АД может быть купировано ЛС,
при отсутствии эффекта необходим временный перерыв в лечении
эпоэтином бета. При развитии гипертонического криза проводят
неотложные мероприятия.
У онкологических больных, больных, готовящихся для последующей
аутотрансфузии и получающих эпоэтин бета, отмечена более высокая
частота тромбоэмболических осложнений, хотя четкая причинная связь
с приемом препарата не установлена.
В первые 8 нед терапии необходим еженедельный подсчет форменных
элементов крови (особенно тромбоцитов). При увеличении числа
тромбоцитов более чем на 150 тыс./мкл от исходной величины лечение
следует прервать.
Если эпоэтин бета назначают перед забором аутологичной
донорской крови, следует придерживаться рекомендаций по процедуре
донорства: кровь можно брать только у пациентов с гематокритом 33%
и более (или НЬ не менее 110 г/л). Особую осторожность следует
соблюдать у больных с массой тела менее 50 кг. Объем крови,
забираемый одномоментно, не должен превышать 12% от расчетного
объема крови пациента.
В большинстве случаев одновременно с повышением гематокрита
снижается концентрация ферритина в сыворотке крови. Поэтому всем
больным с анемией почечного генеза и с концентрацией ферритина
сыворотки менее 100 мкг/л или насыщением трансферрина менее 20%
рекомендуется пероральный прием препаратов Fe в дозе 200-300
мг/сут. Больным с онкологическими и гематологическими
заболеваниями терапию препаратами Fe проводят по тем же принципам;
при этом пациентам с миеломной болезнью, неходжкинскими лимфомами
или хроническим лимфоцитарным лейкозом с насыщением трансферрина
менее 25% можно вводить 100 мг Fe в неделю в/в. Недоношенным детям
пероральная терапия препаратами Fe в дозе 2 мг/сут. должна
назначаться как можно раньше (самое позднее - на 14 сут. жизни).
Дозу Fe корригируют в зависимости от концентрации сывороточного
ферритина. Если она стойко сохраняется ниже 100 мкг/мл или есть
др. признаки дефицита Fe, дозу препаратов Fe следует увеличить до
5-10 мг/сут. и проводить терапию до купирования признаков дефицита
Fe.
У больных, готовящихся к сдаче крови для последующей
аутотрансфузии, а также имеющих указания на временный дефицит Fe,
пероральную терапию препаратами Fe в дозе 300 мг/сут. следует
начинать одновременно с терапией эпоэтином бета и продолжать до
нормализации показателей ферритина. Если, несмотря на пероральную
заместительную терапию препаратами Fe, развиваются признаки
недостаточности Fe (концентрация ферритина 20 мкг/л и менее или
насыщение трансферрина менее 20%), необходимо рассмотреть вопрос о
дополнительном в/в введении препаратов Fe.
Следует принимать во внимание у больных с тяжелыми формами
фенилкетонурии, что некоторые лекарственные формы в качестве
вспомогательного вещества содержат фенилаланин.
Эпросартан
Фармгруппа - ангиотензина II рецепторов блокатор.
Фармдействие. Блокатор ангиотензин II рецепторов, избирательно
действует на ATI рецепторы, расположенные в сосудах, сердце,
почках и коре надпочечников, образует с ними прочную связь с
последующей медленной диссоциацией. Предупреждает развитие или
ослабляет эффекты ангиотензина II, угнетает активность ренин-
ангиотензиновой системы. Оказывает вазодилати-рующее,
гипотензивное и диуретическое действие.
Уменьшает артериальную вазоконстрикцию, ОПСС, давление в малом
круге кровообращения, реабсорбцию воды и Na+ в проксимальном
сегменте почечных канальцев, секрецию альдостерона, эндотелина,
аргинин-вазопрессина. Блокирует пресинаптические AT1 рецепторы
симпатических нейронов в ЦНС, угнетает высвобождение норадреналина
и эффект симпатической стимуляции. При длительном применении
подавляет пролиферативное влияние ангиотензина II на клетки
гладких мышц сосудов и миокарда.
Предупреждает или способствует обратному развитию гипертрофии
миокарда. Не проявляет свойств агониста (не влияет на состояние
ионных каналов, участвующих в регуляции ССС). Повышает почечный
кровоток и скорость клу-бочковой фильтрации, уменьшает выведение
альбуминов (нефропротекторное действие).
Повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с ХСН.
Не оказывает влияния на липидный, углеводный и пуриновый обмен.
Дозозависимо снижает АД у 50-70% больных артериальной
гипертензией. Гипотензивное действие после приема однократной дозы
сохраняется в течение 24 ч, стабилизация состояния при регулярном
приеме - через 2-3 нед.
При прекращении лечения не вызывает синдрома "отмены".
Фармакокинетика. После приема внутрь разовой дозы 300 мг
биодоступность - примерно 13%. Связь с белками плазмы - высокая
(98%) и сохраняется постоянной после достижения уровня
терапевтической концентрации. ТСmах - 1-2 ч. Прием пищи снижает
абсорбцию и на 25% снижает Сmах в плазме. При увеличении дозы с
100 мг до 800 мг концентрация в плазме увеличивается
незначительно. Т1/2 - 5-9 ч.
Объем распределения - 13 л, общий клиренс - 130 мл/мин.
Выводится в основном в неизмененном виде с каловыми массами и
почками. Незначительная часть (менее 2%) выводится почками в виде
глюкуронидов. После приема внутрь выводится с каловыми массами
90%, почками - 7%, после в/в введения - 61% и 37% соответственно.
20% от концентрации в моче составляют глюкурониды, 80% -
неизмененный препарат.
Практически не кумулирует. Масса тела, половые и расовые
различия не оказывают влияние на фармакокинетику эпросартана. У
лиц моложе 18 лет фармакокинетика не изучалась. У здоровых пожилых
людей после приема внутрь разовой дозы препарата ТСmах и AUC в 2
раза выше по сравнению с молодыми людьми. При умеренной степени
ХПН (КК от 30 до 59 мл/мин) AUC и Сmax на 30%, а при тяжелой
степени (КК от 5 до 29 мл/мин) на 50% выше по сравнению со
здоровыми людьми. Свободная фракция не изменяется при легкой и
умеренной степени ХПН, но увеличивается почти в 2 раза у пациентов
с тяжелой степенью ХПН.
При печеночной недостаточности после приема внутрь разовой дозы
100 мг AUC (но не Сmах) возрастает почти на 40% по сравнению со
здоровыми людьми. Возраст и степень недостаточности функции печени
и/или почек не влияют на величину связывания с белками плазмы.
Коррекции режима дозирования при печеночной недостаточности и/или
ХПН не требуется. Практически не выводится при гемодиализе
(клиренс - менее 1 л/ч). В эксперименте установлено, что
эпросартан выделяется с грудным молоком.
Показания. Артериальная гипертензия.
Противопоказания. Гиперчувствительность; беременность, период
лактации; двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной
артерии единственной почки; первичный гиперальдостеронизм;
почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), детский возраст.
С осторожностью. Стеноз аортального и/или митрального клапанов,
ГОКМП, декомпенсированная ХСН, гиперкалиемия, ИБС.
Дозирование. Внутрь, по 600 мг 1 раз в сутки. При необходимости
дозу повышают до 800 мг/сут. за 1-2 приема (между приемами пиши).
Максимальный гипотензивный эффект развивается, как правило, через
2-3 нед лечения. Эпросартан применяют как в виде монотерапии, так
и в составе комбинированной терапии (в т.ч. с тиазидными
диуретиками, БМКК).
Побочное действие. Редко - ангионевротический отек, головная
боль, боль в спине, головокружение, слабость, диарея, ринит,
загрудинная боль, одышка, кашель.
Передозировка. Симптомы: чрезмерное снижение АД.
Лечение: уложить пациента на спину, ноги приподнять, при
необходимости - увеличение объема плазмы путем инфузии 0.9%
раствора NaCl. Гемодиализ неэффективен.
Взаимодействие. Усиливает (взаимно) действие БМКК, тиазидных
диуретиков, гиполипидемических ЛС.
Совместим с дигоксином, варфарином, глибутидом, несовместим с
ранитидином, кетоконазолом, флуконазолом.
Диуретики и др. гипотензивные ЛС повышают риск развития
чрезмерного снижения АД.
Калийсберегающие диуретики и препараты К+ повышают риск
развития гиперкалиемии.
Особые указания. ЛС, влияющие на систему ренин-ангиотензин-
альдостерон, могут повышать концентрацию мочевины и креатинина в
крови у пациентов с билатеральным стенозом почечной артерии или
артерии единственной почки. До и во время лечения необходим
контроль АД, функции почек, концентрации К+ в плазме.
У больных со сниженным ОЦК (в результате терапии диуретиками),
при ограничении потребления поваренной соли, при проведении
диализа, при диарее и рвоте возможно развитие симптоматической
артериальной гипотензии. Тран-зиторная гипотензия не является
противопоказанием для дальнейшего лечения после стабилизации АД. В
случае повторного возникновения выраженной гипотензии следует
уменьшить дозу или отменить препарат.
Применение эпросартана в II-III триместрах беременности может
вызвать развитие заболеваний и гибель плода или новорожденного.
Эптаког альфа (активированный)
Фармгруппа - гемостатическое средство.
Фармдействие. Гемостатическое средство, фактор свертывания
крови VIIa (рекомбинантный). Активирует свертывающую систему крови
при дефиците факторов свертывания VII и XI либо при образовании их
ингибиторов.
Фармакокинетика. T1/2 - около 2.5 ч.
Показания. Кровотечения (в т.ч. профилактика при хирургических
операциях) у больных наследственной или приобретенной гемофилией с
ингибиторами к факторам свертывания крови (VIII или IX).
Наследственный дефицит факторов свертывания VII, II, V, X;
тромбоцитопении и тромбоцитопатии (тромбастения Гланцманна,
синдром Бернара-Сулье, синдром "серых тромбоцитов").
Противопоказания. Гиперчувствительность.
С осторожностью. Размозженные раны, распространенный
атеросклероз, тромботические осложнения, сепсис, ДВС-синдром,
недавно перенесенное хирургическое вмешательство, беременность,
период лактации.
Дозирование. В/в, болюсно, в течение 2-5 мин. Доза подбирается
индивидуально в диапазоне 3-6 КЕД (60-120 мкг)/кг. Начальная доза
- 4.5 КЕД (90 мкг)/кг. Интервалы между введениями и
продолжительность лечения зависят от степени кровотечения, наличия
ингибиторов, требуемой концентрации фактора VII.
Рекомендуемый режим введения - каждые 2 ч до наступления
улучшения. Важно не превышать рекомендованный интервал между
введением доз. Если имеются показания для продолжения лечения, то
интервалы между введениями могут быть увеличены до 3 ч в течение 1-
2 дней. После этого интервалы между введением доз следует
увеличивать до 4, 6, 8 или 12 ч на весь период лечения в
соответствии с показаниями. При сильных кровотечениях или после
больших операций - продолжительность введения до 2-3 нед.
|
