УТВЕРЖДАЮ
Заместитель Министра
здравоохранения
Российской Федерации
А.И.ВЯЛКОВ
2 декабря 1999 г.
СОГЛАСОВАНО
Начальник
Управления организации
обеспечения лекарствами
и медицинской техникой
А.В.КАТЛИНСКИЙ
И.о. Начальника Управления
научно-исследовательских
медицинских учреждений
Н.Н.САМКО
УПАКОВКА СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
N 99/145
ВВЕДЕНИЕ
Настоящие Методические рекомендации (МР) распространяются на
инъекционные лекарственные формы, стерильные растворы, суспензии,
эмульсии, мази и сухие твердые вещества, капли глазные.
Опыт применения стеклянной, металлической и полимерной тары
показывает, что ни один из материалов не является универсальным.
Сложный состав стерильных лекарственных форм, паро-, газо-,
светопроницаемость тароупаковочных материалов, негерметичность
тары, а также ухудшение свойств материалов в процессе хранения
лекарственных средств обусловливает возможность их взаимодействия
с материалом тары и укупорки, а также паро- и газообмен с
атмосферой, влияние других внешних факторов на сохранность массы
(объема) и качества лекарственных средств.
Следовательно, при выборе тароупаковочных и укупорочных
средств (материалов и изделий) для стерильных лекарственных форм
необходимо учитывать их нейтральность по отношению к материалам
тары, упаковки и укупорки, а также защитные свойства
тароупаковочных и укупорочных средств (материалов и изделий).
Выбор оптимальных упаковочных и укупорочных средств по показателям
их совместимости с лекарственными препаратами и защитных свойств
тароупаковочных и укупорочных материалов и изделий способствует
сохранению массы (объема) и качества препаратов, увеличению сроков
их годности.
ФОРМУЛА МЕТОДА
Предложен метод выбора эффективных тароупаковочных и
укупорочных средств (материалов и изделий) для стерильных
лекарственных препаратов, заключающийся в том, что выбор должен
осуществляться по критериям совместимости препаратов с материалами
и материалов с препаратами, атмосфероустойчивости препаратов и
защитных свойств материалов и изделий с учетом диффузного
взаимодействия материалов с препаратами и атмосферой (миграция,
сорбция, проницаемость) и герметичности изделий.
Составлен перечень показателей качества стерильных препаратов
и тароупаковочных средств для них, определяемых при оценке
атмосфероустойчивости препаратов и их совместимости с
тароупаковочными материалами, а также при оценке защитных свойств
упаковки.
Проведена классификация стерильных препаратов по
атмосфероустойчивости и совместимости с тароупаковочными
материалами, а также классификация материалов и изделий по
защитным свойствам.
ОПИСАНИЕ МЕТОДА
1. Критерии выбора упаковки для стерильных
лекарственных средств
Упаковка для стерильных лекарственных средств должна
удовлетворять следующим требованиям:
1. Упаковка (тара и укупорка) должна быть изготовлена из
нетоксичных материалов, совместимых с лекарственными средствами и
разрешенных к применению в контакте с данными лекарственными
формами.
2. Упаковка должна позволять стерилизовать лекарственные
средства минимум одним из общепринятых способов: паром под
давлением, сухим горячим воздухом, газовыми смесями, радиационным
облучением.
3. Из материала упаковки в лекарственную среду не должны
выделяться пирогенные вещества (кроме глазных капель).
4. Материалы упаковки и укупорки должны быть непроницаемыми
для микроорганизмов.
5. Материалы тары и укупорки должны быть химически и
физико-химически совместимы с лекарственными и вспомогательными
веществами: не должны вступать в химические реакции, набухать,
растворяться, растрескиваться, мутнеть, менять окраску, терять
механическую прочность и пр.
6. Материалы тары и укупорки не должны выделять в
лекарственную среду минеральные или органические вещества,
посторонние для лекарственного препарата (примеси).
7. Материалы тары и укупорки не должны ад- или абсорбировать
лекарственные или вспомогательные вещества в количестве, влияющем
на уменьшение их содержания в лекарственном средстве сверх
установленных норм.
8. Проницаемость материала тары или укупорки для летучих или
жидких ингредиентов, а также (при необходимости) для кислорода
воздуха и других газов и паров не должна влиять на изменение
количественного содержания нормируемых веществ в препарате и на
другие показатели его качества сверх установленных норм.
9. Материал упаковки для светочувствительных препаратов должен
обладать светозащитными свойствами в соответствующей области
спектра.
10. Детали укупорки должны быть надежно фиксированы на (в)
корпусе (горловине корпуса) тары.
11. Упаковка, независимо от способа герметизации, должна
обладать герметичностью, достаточной для условий стерилизации
препарата и последующего его хранения.
12. Упаковка должна обеспечивать сохранность массы (объема)
стерильных лекарственных средств в течение установленных сроков
годности.
13. Соответствие материала тары и укупорки требованиям
безопасности (безвредности) для организма и совместимости с
лекарственными препаратами, защитные характеристики тары и
укупорки следует определять с учетом состава и свойств препаратов
или лекарственных форм, области и условий их применения, условий и
продолжительности хранения, условий транспортирования,
установленных требований к сохраняемости массы (объема) и качества
препаратов.
14. Тароупаковочные и укупорочные средства (материалы и
изделия), применяемые для упаковывания, хранения и использования
лекарственных средств, должны иметь два заключения:
- результаты проверки на безопасность (безвредность) для
организма по показателям санитарно-гигиеническим,
санитарно-химическим, токсикологическим и т.п.;
- результаты проверки материалов и изделий по фармацевтическим
показателям совместимости с препаратами и защитных свойств.
Применение в фармацевтической практике упаковки, имеющей
только одно заключение, не допускается.
15. Материал упаковки должен быть пригодным или подготовленным
для этикетирования или нанесения печати.
16. Тара и укупорка должны быть удобными при транспортировке и
применении.
2. Классификация стерильных лекарственных средств
по показателям совместимости с тароупаковочными
и укупорочными материалами
Стерильные лекарственные средства совместимы с
тароупаковочными и укупорочными материалами, если после их
контакта остаются неизменными или изменяются в пределах
установленных норм масса (объем) и показатели качества препаратов:
- внешний вид;
- прозрачность;
- цвет;
- запах;
- вкус;
- рН;
- УФ-спектр и спектр в видимой области;
- сухой остаток;
- примеси низкомолекулярных веществ (органических и
минеральных), входящих в рецептуру (состав) материала или
предусмотренных регламентом его переработки в изделие;
- абсолютное количество действующих и нормируемых
вспомогательных веществ в объеме препарата;
- пирогенные вещества (для парентеральных препаратов).
Конкретный перечень показателей совместимости зависит от вида
лекарственной формы (состава препарата) и типа тароупаковочного
или укупорочного материала.
Основным фактором совместимости являются свойства растворителя
(дисперсионной среды) в составе препарата (табл. 1).
Таблица 1
ПОКАЗАТЕЛИ СОВМЕСТИМОСТИ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ В ПРЕПАРАТАХ
--------------T-----------T--------------------------------------¬
¦ Группа ¦ Материал ¦ Показатели совместимости ¦
¦ препаратов ¦ тары, ¦ ¦
¦ ¦ упаковки, ¦ ¦
¦ ¦ укупорки ¦ ¦
+-------------+-----------+--------------------------------------+
¦ 1 ¦ 2 ¦ 3 ¦
+-------------+-----------+--------------------------------------+
¦Препараты на ¦Стекло ¦Цвет, запах, вкус, прозрачность, ¦
¦основе водной¦ ¦механические примеси (взвешенные), ¦
¦или водно- ¦ ¦сухой остаток, рН, содержание анионов:¦
¦этанольной ¦ ¦фтора, силикат-иона, сульфат-иона; ¦
¦дисперсионной¦ ¦содержание катионов: натрия, калия, ¦
¦среды ¦ ¦кальция, магния, алюминия, кобальта, ¦
¦ ¦ ¦мышьяка, аммония, железа, цинка, ¦
¦ ¦ ¦хрома, свинца, меди ¦
¦ +-----------+--------------------------------------+
¦ ¦Металл ¦Катион данного металла, рН, сухой ¦
¦ ¦ ¦остаток, механические примеси ¦
¦ ¦ ¦(взвешенные) ¦
¦ +-----------+--------------------------------------+
¦ ¦Пластмасса,¦Цвет, запах, вкус, прозрачность, рН, ¦
¦ ¦резина ¦сухой остаток, механические примеси ¦
¦ ¦ ¦(взвешенные), пирогенные вещества, ¦
¦ ¦ ¦УФ-спектр и спектр в видимой области, ¦
¦ ¦ ¦примеси органических и минеральных ¦
¦ ¦ ¦веществ, вымываемых из пластмассы, ¦
¦ ¦ ¦резины: формальдегид, мономеры, ¦
¦ ¦ ¦непредельные соединения, хлор-ион, ¦
¦ ¦ ¦катион титана, количество нормируемых ¦
¦ ¦ ¦веществ (действующих ¦
¦ ¦ ¦и вспомогательных) ¦
+-------------+-----------+--------------------------------------+
¦Препараты на ¦Стекло ¦Не проверяется ¦
¦основе жирных+-----------+--------------------------------------+
¦масел ¦Металл ¦Не проверяется ¦
¦ +-----------+--------------------------------------+
¦ ¦Пластмасса,¦Цвет, запах, вкус, прозрачность, ¦
¦ ¦резина ¦механические примеси (взвешенные), ¦
¦ ¦ ¦пирогенные вещества, УФ-спектр и ¦
¦ ¦ ¦спектр в видимой области, примеси ¦
¦ ¦ ¦органических веществ, вымываемых из ¦
¦ ¦ ¦пластмассы, резины, количество ¦
¦ ¦ ¦нормируемых веществ (действующих ¦
¦ ¦ ¦и вспомогательных) ¦
+-------------+-----------+--------------------------------------+
¦Сухие твердые¦Стекло ¦Не проверяется ¦
¦вещества +-----------+--------------------------------------+
¦ ¦Металл ¦Проверяются в растворе препарата ¦
¦ ¦ ¦механические примеси (взвешенные) ¦
¦ ¦ ¦катионы металла ¦
¦ +-----------+--------------------------------------+
¦ ¦Пластмасса,¦Цвет, запах, вкус, прозрачность, ¦
¦ ¦резина ¦механические примеси (взвешенные), ¦
¦ ¦ ¦пирогенные вещества, УФ-спектр и ¦
¦ ¦ ¦спектр в видимой области рН, ¦
¦ ¦ ¦количество действующего вещества ¦
¦ ¦ ¦(активность) ¦
L-------------+-----------+---------------------------------------
3. Классификация стерильных лекарственных средств
по показателям атмосфероустойчивости
Стерильные лекарственные средства атмосфероустойчивы, если
после хранения их в таре (упаковке) остаются неизменными или
изменяются в пределах установленных норм масса (объем) препаратов
и показатели их качества: внешний вид, цвет, прозрачность, запах,
вкус (привкус), рН, спектр поглощения в УФ и в видимой областях
спектра, примеси продуктов окисления, гидролиза или фотодеструкции
ингредиентов, содержание действующих или вспомогательных
нормируемых веществ (концентрация и абсолютное количество в объеме
препарата).
Упаковка для стерильных лекарственных средств должна быть
герметичной, поэтому масса (объем) и качество препаратов могут
изменяться под влиянием внешних факторов (атмосферных) только
вследствие негерметичности материала, т.е. его проницаемости для
жидкостей, паров и газов, а также вследствие его
светопроницаемости.
Из тароупаковочных и укупорочных материалов, применяемых для
упаковывания стерильных лекарственных средств, к светопроницаемым
относятся стекло и пластмассы, к паро- и газопроницаемым -
пластмассы и резины, другие материалы - свето-, газо- и
паронепроницаемы в пределах требований к сохраняемости препаратов.
Перечень примесей, образующихся вследствие процессов
окисления, гидролиза или фотодеструкции, зависит от состава
лекарственного средства и свойств его ингредиентов.
Показатели атмосфероустойчивости в твердых лекарственных
формах проверяют после их растворения в соответствующем
растворителе. Показатели атмосфероустойчивости проверяют у всех
лекарственных средств во всех типах тары, упаковки независимо от
типа укупорки.
4. Классификация тароупаковочных и укупорочных материалов
по показателям совместимости со стерильными
лекарственными средствами
Тароупаковочные и укупорочные материалы совместимы со
стерильными лекарственными средствами, если после их
непосредственного контакта качество материалов остается неизменным
или изменяется в пределах установленных норм по показателям (табл.
2):
- внешний вид;
- цвет, запах, прозрачность;
- гладкость (блеск) поверхности;
- толщина образца, плотность материала;
- масса (объем) образца;
- механические свойства материала (показатели прочности,
твердость или мягкость, пластичность, жесткость или гибкость,
растяжимость и др.).
Таблица 2
ПОКАЗАТЕЛИ СОВМЕСТИМОСТИ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ В МАТЕРИАЛАХ
------------T--------------------------T-------------------------¬
¦ Материал ¦ Лекарственная форма ¦Показатели совместимости ¦
¦ тары, ¦ (состав препарата) ¦ ¦
¦ упаковки, ¦ ¦ ¦
¦ укупорки ¦ ¦ ¦
+-----------+--------------------------+-------------------------+
¦Стекло ¦Водные растворы, препараты¦Гладкость (блеск) ¦
¦ ¦на основе водной или ¦поверхности, прозрачность¦
¦ ¦водно-этанольной диспер- ¦ ¦
¦ ¦сионной среды, препараты ¦ ¦
¦ ¦на основе жирных масел ¦ ¦
+-----------+--------------------------+-------------------------+
¦Металл ¦Водные растворы, препараты¦Гладкость (блеск) ¦
¦ ¦на основе водной или ¦поверхности, толщина и ¦
¦ ¦водно-этанольной ¦масса образца, цвет и ¦
¦ ¦дисперсионной среды ¦механические свойства ¦
¦ ¦ ¦материала ¦
+-----------+--------------------------+-------------------------+
¦Металл ¦Препараты на основе жирных¦Не проверяется ¦
¦ ¦масел ¦ ¦
+-----------+--------------------------+-------------------------+
¦Пластмассы,¦Водные растворы, препараты¦Цвет, запах, прозрачность¦
¦резины ¦на основе водной или ¦(у пластмасс), гладкость ¦
¦ ¦водно-этанольной ¦(блеск) поверхности, ¦
¦ ¦дисперсионной среды, ¦толщина образца, ¦
¦ ¦препараты на основе жирных¦плотность материала, ¦
¦ ¦масел ¦масса (объем) образца, ¦
¦ ¦ ¦механические свойства ¦
¦ ¦ ¦материала ¦
L-----------+--------------------------+--------------------------
5. Классификация тароупаковочных и укупорочных материалов
и изделий по защитным свойствам
Защитные свойства тароупаковочных и укупорочных средств
(материалов и изделий) для стерильных лекарственных средств
характеризуются способностью материалов и изделий защищать
лекарственные препараты от воздействия внешних атмосферных
факторов (света, микрофлоры, атмосферных паров и газов), а также
от потери летучих и жидких ингредиентов (растворителей и
растворенных действующих и вспомогательных веществ).
Тара (упаковка) для стерильных лекарственных средств должна
быть выполнена в одном из двух конструктивных исполнений:
- безукупорочный вариант (герметизируется термосвариванием или
склеиванием краев упаковки);
- с применением укупорочных средств (крышек, колпачков,
пробок, прокладок).
Оба варианта конструкции тары должны обеспечивать ее
герметичность высшего уровня.
Поэтому защитные свойства изделий определяются защитными
свойствами материала тары (упаковки):
- светопроницаемостью;
- проницаемостью для атмосферных газов;
- проницаемостью для атмосферных паров;
- проницаемостью для летучих и жидких ингредиентов, входящих в
состав лекарственных средств.
Защитные свойства тары и упаковки удовлетворительны, если
после хранения лекарственных средств сохраняются неизменными или
изменяются в пределах установленных норм масса (объем) препарата и
его качество по показателям:
- внешний вид;
- прозрачность;
- запах, вкус (привкус);
- РН;
- абсолютное количество или концентрация нормируемых
действующих или вспомогательных ингредиентов (веществ) в объеме
(массе) образца препарата;
- примеси, появление которых в препарате объясняется
фотодеструкцией его ингредиентов или проникновением в тару
(упаковку) паров и газов, содержащихся в атмосфере помещения
хранения и при транспортировании.
Металлы наиболее универсальным образом защищают лекарственные
средства от взаимодействия с атмосферой: они непроницаемы для
света, жидкостей, паров и газов.
Стекло также непроницаемо для жидкостей, паров и газов, но
проницаемо для света. При отсутствии вторичной светозащитной
упаковки и при длительном воздействии прямых солнечных лучей в
препаратах, находящихся в стеклянной таре и содержащих
светолабильные вещества, могут накапливаться продукты их
фотодеструкции и, как следствие, могут изменяться показатели: рН,
цвет, прозрачность, запах и вкус, а также может уменьшаться
количественное содержание нормируемых светолабильных веществ. В
так называемом светозащитном (оранжевом) стекле протекают те же
процессы, но медленнее.
Пластмассы и резины, содержащие наполнители, красители или так
называемые замутнители, защищают препараты от воздействия света,
их светопрозрачность, как правило, равна 10% от падающего потока
света. Пластмассы, не содержащие красителей или замутнителей
(натурального цвета), не защищают препараты от воздействия света.
Резины и все типы пластмасс проницаемы для жидкостей, паров и
газов. Их проницаемость и обусловленное ею воздействие на
сохранность лекарственных средств зависит от типа (марки)
материала, состава и массы (объема) препаратов, температуры,
времени и других условий хранения и транспортирования
лекарственных средств.
6. Тара, упаковка и укупорка, рекомендуемые
для упаковывания и укупоривания стерильных
лекарственных средств
1. Для первичного упаковывания и укупоривания стерильных
лекарственных средств могут применяться виды (типы) тары, упаковки
и укупорки, указанные в табл. 3.
Таблица 3
ТАРА, УПАКОВКА И УКУПОРКА, РЕКОМЕНДУЕМЫЕ
ДЛЯ СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
---------------------------T------------------T------------------¬
¦ Тара, упаковка, укупорка ¦ Материал тары, ¦ Лекарственная ¦
¦ (изделие) ¦ упаковки ¦ форма ¦
+--------------------------+------------------+------------------+
¦ 1 ¦ 2 ¦ 3 ¦
+--------------------------+------------------+------------------+
¦Ампулы стеклянные ¦Стекло НС ¦Инъекционные ¦
¦ ¦ ¦растворы различной¦
¦ ¦ ¦рецептуры ¦
+--------------------------+------------------+------------------+
¦Флаконы из стекломассы с ¦Стекло НС ¦Парентеральные ¦
¦горловиной под резиновую ¦ ¦лекарственные ¦
¦пробку и обкатку ¦ ¦формы различной ¦
¦алюминиевым колпачком ¦ ¦рецептуры ¦
+--------------------------+------------------+------------------+
¦Флаконы из стеклянного ¦Стекло НС ¦Парентеральные ¦
¦дрота (трубки) - ¦ ¦лекарственные ¦
¦"пенициллиновые", ¦ ¦формы различной ¦
¦укупоренные резиновой ¦ ¦рецептуры, глазные¦
¦трубкой и обкатанные по ¦ ¦капли ¦
¦треугольному венчику ¦ ¦ ¦
¦горловины алюминиевым ¦ ¦ ¦
¦колпачком ¦ ¦ ¦
+--------------------------+------------------+------------------+
¦Тюбик-капельницы ¦Полиэтилен ¦Глазные капли с ¦
¦полимерные ¦высокого давления ¦водной ¦
¦ ¦(ПЭ в. д.) ¦дисперсионной ¦
¦ ¦ ¦средой ¦
+--------------------------+------------------+------------------+
¦Шприц-тюбики полимерные, ¦Полиэтилен ¦Инъекционные ¦
¦объемная тара ("баллоны", ¦высокого давления ¦растворы с водной ¦
¦имитация флаконов), ¦(ПЭ в. д.) ¦и водно-этанольной¦
¦герметизированные сварным ¦ ¦дисперсионной ¦
¦методом ¦ ¦средой ¦
+--------------------------+------------------+------------------+
¦Объемная тара полимерная ¦Полипропилен, ¦Парентеральные ¦
¦(флаконы, "баллоны") со ¦поликарбонат, ¦лекарственные ¦
¦специальной укупоркой из ¦полиэтилен ¦формы с водной и ¦
¦резины и пластмасс ¦высокого давления,¦водно-этанольной ¦
¦ ¦его сплав с ¦дисперсионной ¦
¦ ¦полиэтиленом ¦средой ¦
¦ ¦низкого давления ¦ ¦
+--------------------------+------------------+------------------+
¦Пакеты полимерные складные¦Полиэтилен ¦Парентеральные ¦
¦со специальной полимерной ¦высокого давления ¦лекарственные ¦
¦укупоркой или ¦(ПЭ в. д.) ¦формы с водной или¦
¦герметизированные сварным ¦ ¦водно-этанольной ¦
¦методом ¦ ¦дисперсионной ¦
¦ ¦ ¦средой ¦
L--------------------------+------------------+-------------------
2. Для упаковывания стерильных лекарственных средств может
применяться тара, упаковка и укупорка из стекла, полимерных
материалов, не указанных в табл. 3 типов (марок) или других
материалов, при условии получения удовлетворительных результатов
испытания их по показателям токсичности, совместимости и защитных
свойств.
3. Полимерная тара (упаковка) может применяться для
упаковывания не указанных в табл. 3 лекарственных форм, включая
сухие формы, при условии получения удовлетворительных результатов
испытания их по показателям совместимости, а также защитных
свойств тары (упаковки) и сохраняемости конкретных препаратов.
7. Рекомендуемая нормативно-техническая документация
1. Руководящий нормативный документ РД 0000 1910-14-92
"Материалы, применяемые для упаковки лекарственных средств".
2. Руководящий нормативный документ РД 9467-002-05749470-93
"Выбор тары и укупорки для лекарственных средств".
ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТОДА
Выбор упаковки в соответствии с настоящими Рекомендациями
гарантирует сохранение массы (объема) и качества лекарственных
средств в процессе хранения в неблагоприятных атмосферных условиях
и тем самым сокращает материальные и другие затраты при
определении срока годности препаратов.
Директор НИИФ,
академик МАИ,
д-р фарм. наук, проф.
Л.В.МОШКОВА
Главный
научный сотрудник,
д-р фарм, наук, проф.
А.И.АРТЕМЬЕВ
|