Утверждены
распоряжением
Министерства промышленности,
науки и технологий
Российской Федерации
от 15 апреля 2003 г. N Р-15
Дата введения -
15 апреля 2003 года
КЛАССИФИКАЦИЯ И ОРГАНИЗАЦИЯ ПОМЕЩЕНИЙ
ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
МУ 64-02-005-2002
Предисловие
1. Разработаны Государственным унитарным предприятием
"Государственный проектный и научно-исследовательский институт
медицинской промышленности" (ГУП ГипроНИИмедпром").
Внесены Федеральным государственным унитарным предприятием
"Научно-исследовательский институт экономики медицинской
промышленности" (ФГУП "НИИЭМП").
2. Приняты и введены в действие распоряжением Министерства
промышленности, науки и технологий Российской Федерации от 15
апреля 2003 г. N Р-15.
3. В настоящих методических указаниях реализованы нормы ОСТ
42-510-98 "Правила организации производства и контроля качества
лекарственных средств" (GMP).
Взамен РДИ 64-029-87. Инструкция. Классификация помещений для
производства нестерильных лекарственных средств по содержанию
микроорганизмов в воздухе.
Введение
Настоящие методические указания (МУ) разработаны в развитие
ОСТ 42-510.
МУ разработаны и оформлены в соответствии с требованиями СНиП
10-01-94 "Система нормативных документов в строительстве. Основные
положения".
Настоящие МУ являются составной частью системы обеспечения
качества нестерильных лекарственных средств, гарантирующей, что их
производство и контроль осуществляется на предприятии согласно
требованиям соответствующей нормативной документации.
1. Область применения
Настоящие МУ являются обязательными для всех предприятий -
производителей нестерильных лекарственных средств независимо от их
ведомственной подчиненности или форм собственности.
Настоящие МУ распространяются на производства нестерильных
лекарственных средств следующих групп:
- порошки для изготовления готовых лекарственных препаратов
(таблеток, порошков или гранул для суспензий, капсул, мазей,
линиментов, свечей, растворов в др.), в том числе порошки из
лекарственного растительного сырья, идущего непосредственно для
изготовления таблеток;
- твердые лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы,
гранулы или порошки для суспензий и др.);
- мягкие лекарственные формы (мази, гели, линименты, свечи,
шарики и др.);
- жидкие лекарственные формы (растворы, капли, сиропы,
настойки, экстракты, соки и др.);
- аэрозольные лекарственные формы,
а также лаборатории.
2. Нормативные ссылки
В настоящих МУ использованы ссылки на следующие нормативы:
ГОСТ 12.1.005-88. Система стандартов безопасности труда. Общие
санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны.
ОСТ 42-510-98 "Правила организации производства и контроля
качества лекарственных средств" (GMP).
МУ 42-51-4-93. Методические указания. Контроль микробной
контаминации воздуха производственных помещений.
МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной
среды".
РДИ 42-505-00. Инструкция "Порядок проведения контроля
параметров воздушной среды в "чистых" помещениях и методы их
измерений при производстве лекарственных средств".
3. Определения
В настоящих МУ применяют следующие термины с соответствующими
определениями:
Предприятие - производитель лекарственных средств -
организация, независимо от их ведомственной подчиненности или форм
собственности, осуществляющая производство лекарственных средств в
соответствии с требованиями Федерального закона "О лекарственных
средствах".
Лекарственные средства - вещества, применяемые для
профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения
беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов,
тканей человека или животного, растений, микроорганизмов,
минералов, методами синтеза или с применением биологических
технологий. К лекарственным средствам относятся также вещества
растительного, животного или синтетического происхождения,
обладающие фармакологической активностью и предназначенные для
производства и изготовления лекарственных средств.
"Чистое" помещение (ЧП) - производственное помещение и/или
зона для изготовления лекарственных средств с чистотой воздуха,
нормируемой по содержанию механических частиц определенного
размера и жизнеспособных микроорганизмов, сконструированное и
используемое таким образом, чтобы свести к минимуму проникновение,
распространение, образование и сохранение механических частиц и
микроорганизмов внутри этих помещений.
Зона - условно ограниченная каким(и)-либо параметром(ами) или
условием(ями) часть производственного помещения.
Класс чистоты ЧП - статус ЧП или "чистой" зоны,
устанавливающий пределы содержания механических частиц
определенного размера и/или жизнеспособных микроорганизмов в одном
куб. м воздуха производственного помещения (зоны).
Классификация "чистых" помещений производства нестерильных
лекарственных средств - отнесение помещений к классам чистоты, в
зависимости от допустимого содержания микроорганизмов в воздухе.
Контролируемая зона "К" - помещение или окружающая зона
производства, лаборатории, склада с фиксируемыми и контролируемыми
параметрами.
Стерильный - заявленный как свободный от жизнеспособных
микроорганизмов.
Стерильные лекарственные средства - лекарственные формы для
парентерального применения в виде растворов, суспензий, эмульсий,
твердые лекарственные вещества (порошки, таблетки, пористые
массы), которые растворяют в стерильном растворителе
непосредственно перед введением, а также глазные капли и мази,
лекарственные средства для местного применения на открытые раны
(имплантаты, присыпки, мази, гели и др.).
Нестерильные лекарственные средства - лекарственные средства,
не относящиеся к стерильным лекарственным средствам.
Микробная контаминация воздуха производственных помещений -
общее количество жизнеспособных микроорганизмов, содержащихся в 1
куб. м воздуха.
КОЕ (Колониеобразующие Единицы) - показатель, характеризующий
микробиологическую "чистоту" или, напротив, степень бактериальной
загрязненности. Оценивается по числу живых микроорганизмов,
содержащихся в определенных объемах исследуемых проб, по проросшим
единичным колониям на плотных питательных средах.
4. Классификация производственных помещений
по допустимому содержанию микроорганизмов в воздухе
4.1. В соответствии с приложением А1 ОСТ 42-510, в основном,
производство нестерильных лекарственных средств должно
осуществляться в помещениях классов чистоты "С и "D". При этом
предусматривается нормирование содержания жизнеспособных
микроорганизмов в воздухе. Нормирование содержания механических
частиц, как правило, не предусматривается.
4.2. В развитие ОСТ 42-510 и с учетом международной практики
рекомендуется вводить контролируемые зоны "К" со следующими
фиксируемыми и контролируемыми параметрами технических условий:
- кратность воздухообмена не ниже 5;
- двухступенчатая очистка воздуха:
- 1 ступень - фильтры класса не ниже G4 (эффективность не
менее 90%);
- 2 ступень - фильтры класса F9 (эффективность не менее 95%);
- климатические параметры (температура, влажность) принимаются
по технологическим требованиям;
- отделка помещения фасовки лекарственных трав и сборов,
участков растаривания, загрузки на экстракцию сухого
лекарственного растительного сырья, получения жидких экстрактов
(водных, водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических
средств (йодные растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси
и т.д.).
4.3. Классы чистоты производственных помещений и участков при
изготовлении порошков лекарственных средств ("Ангро") представлены
в таблице 1.
Таблица 1
--------T---------------------------------T----------------------¬
¦ Класс ¦ Название помещения, участка, ¦Максимально допустимое¦
¦чистоты¦ операции ¦ содержание ¦
¦ ¦ ¦ микроорганизмов в ¦
¦ ¦ ¦ 1 куб. м воздуха, КОЕ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦D ¦Помещение получения кристалличе- ¦500 ¦
¦ ¦ских продуктов (кристаллизация, ¦ ¦
¦ ¦фильтрация, промывка порошков) ¦ ¦
¦ ¦сушки и просева, подготовки ¦ ¦
¦ ¦материалов первичной упаковки ¦ ¦
¦ ¦(бидоны, банки, пакеты). ¦ ¦
¦ ¦Участок фасовки и первичной ¦ ¦
¦ ¦упаковки порошков ¦ ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦"К" ¦Остальные производственные ¦Рекомендации п. 4.2 ¦
¦ ¦помещения и участки ¦настоящих МУ ¦
L-------+---------------------------------+-----------------------
4.4. Классы чистоты производственных помещений и участков при
изготовлении твердых лекарственных форм представлены в таблице 2.
Таблица 2
--------T---------------------------------T----------------------¬
¦ Класс ¦ Название помещения, участка, ¦Максимально допустимое¦
¦чистоты¦ операции ¦ содержание ¦
¦ ¦ ¦ микроорганизмов в ¦
¦ ¦ ¦ 1 куб. м воздуха, КОЕ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦С ¦Помещение получения пустых жела- ¦100 ¦
¦ ¦тиновых капсул на автоматических ¦ ¦
¦ ¦линиях ¦ ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦D ¦Помещения подготовки материалов ¦500 ¦
¦ ¦первичной упаковки, приготовления¦ ¦
¦ ¦растворов для грануляции (сахар- ¦ ¦
¦ ¦ный сироп, крахмальный клейстер, ¦ ¦
¦ ¦водно-спиртовые и другие раство- ¦ ¦
¦ ¦ры), операции смешивания лекар- ¦ ¦
¦ ¦ственных и вспомогательных ве- ¦ ¦
¦ ¦ществ, влажной грануляции и сушки¦ ¦
¦ ¦гранулята, участок таблетирова- ¦ ¦
¦ ¦ния, наполнения желатиновых кап- ¦ ¦
¦ ¦сул, полировки и отбраковки на- ¦ ¦
¦ ¦полненных капсул, покрытие табле-¦ ¦
¦ ¦ток оболочками. Помещение вскры- ¦ ¦
¦ ¦тия упаковок с порошками лекар- ¦ ¦
¦ ¦ственных и вспомогательных ¦ ¦
¦ ¦веществ, измельчения и просеива- ¦ ¦
¦ ¦ния, приготовления дезинфициру- ¦ ¦
¦ ¦ющих растворов, фасовки и первич-¦ ¦
¦ ¦ной упаковки ГЛС ¦ ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦"К" ¦Остальные производственные поме- ¦Рекомендации п. 4.2 ¦
¦ ¦щения и участки, в том числе фа- ¦настоящих МУ ¦
¦ ¦совки лекарственных трав и сборов¦ ¦
L-------+---------------------------------+-----------------------
4.5. Классы чистоты производственных помещений и участков при
изготовлении мягких лекарственных форм представлены в таблице 3.
Таблица 3
--------T---------------------------------T----------------------¬
¦ Класс ¦ Название помещения, участка, ¦Максимально допустимое¦
¦чистоты¦ операции ¦ содержание ¦
¦ ¦ ¦ микроорганизмов в ¦
¦ ¦ ¦ 1 куб. м воздуха, КОЕ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦D ¦Помещения подготовки материалов ¦500 ¦
¦ ¦первичной упаковки, приготовления¦ ¦
¦ ¦мягких лекарственных форм ¦ ¦
¦ ¦(концентратов, мазевой и свечной ¦ ¦
¦ ¦основ, водных растворов лекар- ¦ ¦
¦ ¦ственных веществ для гелей и ¦ ¦
¦ ¦эмульсионных мазей, эмульгирова- ¦ ¦
¦ ¦ния, гомогенизации и др.). ¦ ¦
¦ ¦Участки вскрытия упаковок с ¦ ¦
¦ ¦лекарственными и вспомогательными¦ ¦
¦ ¦веществами, отвешивания компонен-¦ ¦
¦ ¦тов, расплавления и фильтрации, ¦ ¦
¦ ¦приготовления эмульгатора, ¦ ¦
¦ ¦приготовления дезинфицирующих ¦ ¦
¦ ¦растворов, фасовки и первичной ¦ ¦
¦ ¦упаковки мягких лекарственных ¦ ¦
¦ ¦форм (в тубы, банки, пленки из ¦ ¦
¦ ¦полимерных материалов и др.) ¦ ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦"К" ¦Остальные производственные ¦Рекомендации п. 4.2 ¦
¦ ¦помещения и участки ¦настоящих МУ ¦
L-------+---------------------------------+-----------------------
4.6. Классы чистоты производственных помещений и участков при
изготовлении жидких лекарственных форм представлены в таблице 4.
Таблица 4
--------T---------------------------------T----------------------¬
¦ Класс ¦ Название помещения, участка, ¦Максимально допустимое¦
¦чистоты¦ операции ¦ содержание ¦
¦ ¦ ¦ микроорганизмов в ¦
¦ ¦ ¦ 1 куб. м воздуха, КОЕ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦D ¦Помещения подготовки материалов ¦500 ¦
¦ ¦первичной упаковки, получения ¦ ¦
¦ ¦сиропа. ¦ ¦
¦ ¦Помещения вскрытия упаковок с ¦ ¦
¦ ¦лекарственными и вспомогательными¦ ¦
¦ ¦веществами, измельчения и ¦ ¦
¦ ¦просеивания (для суспензий) и ¦ ¦
¦ ¦т.д., приготовления дезинфицирую-¦ ¦
¦ ¦щих растворов, тонкой фильтрации ¦ ¦
¦ ¦перед розливом, фасовки (розлив) ¦ ¦
¦ ¦и первичной упаковки жидких ле- ¦ ¦
¦ ¦карственных форм ¦ ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦"К" ¦Остальные производственные ¦Рекомендации п. 4.2 ¦
¦ ¦помещения и участки, в том числе ¦настоящих МУ ¦
¦ ¦участки растаривания, загрузки на¦ ¦
¦ ¦экстракцию сухого лекарственного ¦ ¦
¦ ¦растительного сырья, получения ¦ ¦
¦ ¦жидких экстрактов (водных, водно-¦ ¦
¦ ¦спиртовых, спиртовых), а также ¦ ¦
¦ ¦антисептических средств (йодные ¦ ¦
¦ ¦растворы, бриллиантовая зелень, ¦ ¦
¦ ¦растворы перекиси и т.д.) ¦ ¦
L-------+---------------------------------+-----------------------
4.7. Классы чистоты производственных помещений и участков при
изготовлении аэрозольных лекарственных форм представлены в таблице
5.
Таблица 5
--------T---------------------------------T----------------------¬
¦ Класс ¦ Название помещения, участка, ¦Максимально допустимое¦
¦чистоты¦ операции ¦ содержание ¦
¦ ¦ ¦ микроорганизмов в ¦
¦ ¦ ¦ 1 куб. м воздуха, КОЕ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦D ¦Помещения подготовки материалов ¦500 ¦
¦ ¦первичной упаковки (аэрозольных ¦ ¦
¦ ¦баллонов), приготовления раство- ¦ ¦
¦ ¦ров для заполнения аэрозольных ¦ ¦
¦ ¦баллонов. ¦ ¦
¦ ¦Помещения вскрытия упаковок с ¦ ¦
¦ ¦лекарственными и вспомогательными¦ ¦
¦ ¦веществами, приготовления дезин- ¦ ¦
¦ ¦фицирующих растворов, фасовки ¦ ¦
¦ ¦(наполнение аэрозольных баллонов ¦ ¦
¦ ¦растворами, пропелентом), укупор-¦ ¦
¦ ¦ки, насадки распылительных кол- ¦ ¦
¦ ¦пачков и упаковки баллонов ¦ ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦"К" ¦Остальные производственные ¦Рекомендации п. 4.2 ¦
¦ ¦помещения и участки ¦настоящих МУ ¦
L-------+---------------------------------+-----------------------
4.8. Классы чистоты лабораторных помещений и зон представлены
в таблице 6.
Таблица 6
--------T---------------------------------T----------------------¬
¦ Класс ¦ Название помещения, участка, ¦Максимально допустимое¦
¦чистоты¦ операции ¦ содержание ¦
¦ ¦ ¦ микроорганизмов в ¦
¦ ¦ ¦ 1 куб. м воздуха, КОЕ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦А ¦Зона посева ¦Менее 1 ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦D ¦Помещение посевов в микробиологи-¦500 ¦
¦ ¦ческой лаборатории ¦ ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦D ¦Экспресс-лаборатория (в комплексе¦500 ¦
¦ ¦"чистых" производственных помеще-¦ ¦
¦ ¦ний) ¦ ¦
+-------+---------------------------------+----------------------+
¦"К" ¦Остальные лабораторные помещения ¦Рекомендации п. 4.2 ¦
¦ ¦и участки ¦настоящих МУ ¦
L-------+---------------------------------+-----------------------
4.9. Вторая гардеробная и вторая умывальная (санитарный
пропускник) должны иметь в оснащенном состоянии тот же класс
чистоты, что и помещение, в которое они ведут.
5. Организация контроля чистоты воздуха
5.1. Чистота воздуха производственных помещений контролируется
по показателю "микробная контаминация".
5.2. Контроль микробной контаминации воздуха производственных
помещений следует проводить с помощью соответствующих
аттестованных приборов.
5.3. Контроль микробной контаминации воздуха производственных
помещений следует проводить в функционирующем состоянии в точках,
критичных по технологии.
Размещение точек пробоотбора воздуха должно быть отражено в
нормативной документации предприятия.
5.4. Периодичность проведения контроля микробной контаминации
воздуха производственных помещений определяется соответствующими
инструкциями или стандартами предприятия.
5.5. Полнота и достаточность объема текущего контроля
оценивается при периодической валидации.
5.6. Контроль микробной контаминации воздуха производственных
помещений следует проводить по МУ 42-51-4.
Разработчики методических указаний "Классификация и
организация помещений для производства нестерильных лекарственных
средств":
Главный инженер ГУП "ГипроНИИмедпром" И.В. Топников
Главный инженер проекта В.А. Кукарин
Начальник комплексного проектного отдела А.А. Андреев
Начальник Сектора технологического проектирования Л.Н. Исаева.
|
